临床执业助理医师辅导精华：巨幼红细胞性贫血

巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia，MA)是叶酸或维生素B12(VitB12)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血。本病的特点是细胞核发育障碍，与胞浆发育不同步，导致细胞未成熟便在骨髓中破坏，即无效生成。常表现为全血细胞减少伴胃肠道症状。维生素B12缺乏明显时，可同时出现神经系统症状。

　本病多发生于经济不发达地区，在较少进食新鲜蔬菜、肉类的人群中发病率高于普通人群。偏食或过长时间烹煮食品、患自身免疫性疾病、胃肠道疾病及肿瘤等，是该病的高危因素。

　根据缺乏物质的种类，本病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B12缺乏性贫血、叶酸和维生素B12同时缺乏性贫血。临床上分为营养性巨幼细胞性贫血、恶性贫血、药物性巨幼细胞性贫血。在我国，本病的发生以叶酸缺乏多见，维生素B12缺乏者少见，恶性贫血罕见。

　叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属水溶性B族维生素，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中，主要在十二指肠及近端空肠吸收。以下多种原因均可导致叶酸缺乏：①摄入减少：主要是食物加工不当。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%～90%。其次是偏食，如不食肉类或极少进食新鲜蔬菜；②需要量增加：婴幼儿、生长发育期青少年、妊娠和哺乳期妇女等需要量增加而未及时补充；甲状腺功能亢进症、慢性感染、溶血性疾病、某些皮肤病、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要量也增加；③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物影响叶酸的吸收；④利用障碍：抗核苷酸合成药物可干扰叶酸的利用，一些先天性酶缺陷可影响叶酸的利用；⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

　维生素B12也属于水溶性B族维生素，又叫做钴胺。在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝脏及其他组织。人体每日所需维生素B12主要来源于动物肝脏、肾脏、肉类、鱼、蛋及乳制品等。维生素B12缺乏主要有以下原因：①摄人减少：完全素食者因摄入减少导致缺乏；②吸收障碍：是维生素B12缺乏最常见的原因，可见于内因子缺乏（如恶性贫血、胃切除等）、胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏、肠道疾病、药物(如对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响、肠道寄生虫或细菌大量繁殖消耗；③利用障碍：如先天性转钴蛋白缺乏。

　叶酸被人体吸收后，通过一碳基团的转运参与体内氨基酸、嘌呤和嘧啶的代谢，是其中重要的辅酶。叶酸缺乏时，脱氧尿嘧啶核苷（dUMP）转化为脱氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）过程受阻，导致染色质疏松、断裂，胞核发育停滞，细胞出现成熟障碍，导致无效生成。患者出现巨幼细胞贫血。

　维生素B12缺乏时，体内同型（高）半胱氨酸转变为甲硫氨酸过程受阻，间接阻碍了DNA的合成，造成细胞巨幼样变。另一方面，会造成神经脱髓鞘改变，导致出现各种神经系统症状。

　一些特殊药物，如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等，可通过多种途径抑制细胞DNA的合成。此时尽管体内叶酸和维生素B12不缺乏，也可造成巨幼细胞贫血。

　一、临床症状

　1症状：①血液系统表现：起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血症状；②消化系统表现：食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘；③神经系统表现和精神症状：对称性远端肢体麻木、深感觉障碍，共济失调或步态不稳，味觉、嗅觉降低，视力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。维生素B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

　2体征：常有面色苍白；口腔黏膜萎缩，舌萎缩、色红，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛；少数病例可出现锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；胃肠道黏膜萎缩；由于营养不良而发生眼睑水肿，下肢呈压陷性水肿，严重者出现腹腔积液或多浆膜腔积液，黄疸，易感染及出血倾向；少数病例由于髓外造血而发生肝脾肿大。

　3并发症：①心力衰竭：严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。②出血：由血小板减少及其他凝血因子缺乏导致，不少见。③痛风：严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。④精神异常：严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者。⑤溶血：部分病人可在发病过程中出现溶血（可能与巨大红细胞变形运动障碍有关），加重贫血。

　二、实验室检查

　1血象：呈大细胞正色素性贫血，红细胞大小不等，以大红细胞为主，中心淡染区消失, 有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；MCV、MCH均增高，MCHC正常；网织红细胞计数可正常或轻度增高；中性粒细胞核分叶过多，亦可见巨型杆状核粒细胞；可见巨大血小板。严重者全血细胞减少。

　2骨髓象：骨髓增生活跃，各系细胞均有巨幼样变。红系增生活跃或明显活跃。各阶段细胞体积均较正常增大，胞浆较胞核成熟，即“幼核老浆”；粒系也有巨幼变，以晚幼和杆状核粒细胞明显，成熟粒细胞分叶过多；巨核细胞体积增大，分叶过多，血小板生成障碍。骨髓铁染色常增多。

　3血清维生素B12测定：血清维生素B12正常值为150～664pmol/L(200～900 pg/ml)，低于74pmol/L(100pg/ml)表示有维生素B12缺乏。

　4血清叶酸及红细胞叶酸含量测定：血清叶酸正常水平约为57～454nmol/L(25～20ng/ml)。红细胞叶酸正常范围3178～5675nmol/L(140～250ng/ml)，低于227nmol/L (100ng/ml)表示存在叶酸缺乏。

　5内因子抗体测定：为恶性贫血的筛选方法之一。阳性结果者应进一步做维生素B12吸收试验。

　6维生素B12吸收试验（schilling test）：可明确维生素B12缺乏是否由内因子缺乏导致，抑或与肠道菌群过量繁殖有关。

　7血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：血清高半胱氨酸正常值为5～16μmol/L，在叶酸和维生素B12缺乏时均可增高，达50～70μmol/L；血清甲基丙二酸仅在维生素B12缺乏时升高，可达3500nmol/L。

　三、诊断依据

　1有缺乏叶酸或维生素B12的病史，如摄入不足(偏食、营养不良)，吸收障碍(胃次全切除、严重胃炎)，需要增加(如妊娠、溶血)。

　2除一般贫血症状外可有舌炎、消化道症状、神经系统症状及体征。

　3血象呈大细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多，骨髓象出现典型巨幼样改变。血清维生素B12及叶酸水平减低。

　4若无条件测血清维生素Bl2和叶酸水平，可予诊断性治疗。叶酸或维生素B12治疗1周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或维生素Bl2缺乏。

　5需除外某些药物(如抗代谢类药物、苯妥英钠、巴比妥盐)的影响、红白血病、铁粒幼细胞贫血、溶血性贫血及骨髓增生异常综合征等。

　四、容易误诊的疾病

　1骨髓增生异常综合征：骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、维生素B12水平不低，一般抗贫血治疗无效。

　2急性红白血病：骨髓中红系＞50%，且表现为核染色质呈巨幼趋势。但同时非红系有核细胞中原始粒细胞（或原始＋幼稚单核细胞）＞30%。

　3有红细胞自身抗体的疾病：如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数患者尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血混淆。其鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。

　4合并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”，血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓中可见骨髓瘤细胞，免疫球蛋白检测可见异常增高单克隆免疫球蛋白，血清蛋白电泳可见M带。

　五、治疗原则

　1病因治疗：有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)者，应积极治疗原发病；继发于药物者，应酌情停药或换药；改正偏食及不正确的烹调习惯。

　2补充缺乏的营养物质：①叶酸缺乏：口服叶酸，5～10mg/次,每日3次。胃肠道吸收不良者可肌注四氢叶酸钙5～10mg/次，每日1次。用至血红蛋白恢复正常即可停药，若无基础疾病，一般不需维持治疗；如同时有维生素B12缺乏，则必须同时注射维生素B12，否则可加重神经系统损伤。②维生素B12缺乏：肌注维生素B12，100μg/次，每日1次，或200μg/次，隔日1次。无吸收障碍者可口服腺苷B12，每次500μg，每日3次。直至血红蛋白恢复正常。若有神经系统表现，治疗维持半年到l年；恶性贫血患者，需终生治疗。单纯维生素B12缺乏者，如单用叶酸治疗会加重维生素B12缺乏，导致神经系统症状加重。③严重巨幼细胞贫血在治疗过程中可能出现低钾血症，主要由于大量血钾进入新生成细胞造成。尤其在老年患者、心血管疾病患者及纳差者，应注意及时补钾。

　六、预后

　本病预后与原发病有关。多数患者在正确治疗后临床症状迅速改善，但神经系统症状恢复较慢或不恢复。原发病控制较差者，治疗效果不理想。预防应从改善膳食结构及纠正不良烹调习惯着手，对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或维生素B12预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的患者，应同时补充叶酸和维生素B12。

一、经别

　（一）经别的含义经别为十二经别的简称，是十二经脉别出的，分布于胸腹和头部，沟通表里两经并加强与脏腑联系的另一经脉系统。它是包括在十二经脉范围以内的经脉，故称其为“别行的正经”。

　（二）经别的循行十二经别的循行都是从四肢开始深入内脏，然后再上至头颈浅部，而表里相合。它的“离、合、出、人”的部位，虽和十二经的循行通路有密切关系，但在循行的顺逆方向上，与十二经脉的循行有显著的区别。如手三阴经的循行是从胸走手，而经别却自腋深入胸腔以后，再上行向头，合于手三阳经；手三阳经的循行是从手走头，而手三阳经别则由腋下深入内脏，然后上行至头；足三阴经的循行是从足走胸（腹），而足三阴经别却从足走头；足三阳经的循行是从头走足，足三阳经别则是从足走头。

　十二经别与正经不同之处，主要表现在其循行上具有“离、合、出、入”的特点。每一条经别都是从其所属的正经分出，称作“离”（别），进入胸腹腔称“入”，于头颈部出来称“出”，又与表里经脉相合称“合”。手足三阴三阳共组成六对，称“六合”。

　二、络脉

　（一）络脉的含义络脉是自经脉别出的分支，又称“别络”，主要有十五络脉。十五络脉是由十二经脉和任、督二脉的别络及脾之大络所组成的。

　从络脉分出的更细小的络脉称“孙络”。分布在皮肤表面的络脉叫作"浮络"络脉与络脉之间可以相互吻合，“复合于皮中，其会皆见于外”（《灵枢·经脉》）。络脉从大到小，分成无数细支遍布全身，将气血渗灌到人体各部位及组织中去，这样就使在经络中运行的气血，由线状流行扩展为面状弥散，对整体起营养作用。

　络脉自经脉的一定穴位别出之后，就以分出之处的穴名而定名。如手太阴经的络脉，自列缺别出，因此这支络脉的络穴就名为“列缺”。

　（二）络脉的循行在十五络脉中，十二经脉的络脉都是从四肢肘、膝以下分出，络于相互表里的阴阳两经之间，从阳走阴或从阴走阳，为十二经在四肢互相传注的纽带。

　任脉之络脉分布在腹部，络于冲脉；督脉之络脉分布在背部，除别走太阳之外，并能联络任脉和足少阴经脉；脾之大络分布在侧身部，能总统阴阳诸络。这三者在躯干部发挥其联络作用，从而加强了人体前、后、侧的统一联系。

　三、经筋

　（一）经筋的含义经筋为十二经筋的简称，是十二经的经气濡养筋肉骨节的体系，是附属于十二经脉的筋膜系统，是经脉经气在人体四肢百骸、骨骼筋肉之间运行的另一径路。因其运行于体表筋肉，故称经筋。经筋也分手足三阴三阳，其数目与经脉相同，其循行道路也多与经脉相接。

　（二）经筋的循行十二经筋的走向及分布，基本上和十二经脉的循行相一致。但是，十二经脉有顺逆之不同，而经筋走向皆起于四肢指爪之间，在踝、膝、臀、腕、肘、腋、髀、颈结聚，终结于头面等处，沿行于体表，不入内脏，而与他经相结。

　四、皮部

　皮部，分布在人体体表部位，其循行范围是以十二经脉来划分的。是十二经脉及其所属络脉在体表的分区。

　皮部受十二经脉及其络脉气血的温润滋养，而维持正常功能，它位于人体最浅表部位，与外界直接接触，对外界变化具有调节作用，还能从“面”上加强十二经脉的联系。

1　疼痛的刺激

　疼痛不是由某一种特殊刺激所致，任何形式的刺激只要超过一定的程度，都会引起疼痛，所以疼痛的适宜刺激是伤害性刺激。

　伤害性刺激作用于机体，造成组织损伤和炎症反应，刺激组织释放某些内源性致痛物质：氢离子、钾离子、组织胺、5-HT、缓激肽、前列腺素等，这些内源性致痛物质使游离的神经末梢产生痛觉冲动。［引起疼痛的可能刺激］

　2　疼痛的传导

　（1）疼痛感受器一般认为疼痛感受器是分布于皮肤、粘膜、和其他组织中的游离神经末梢。由于游离神经末梢在身体各组织中的分布密度不同，身体各组织对疼痛的敏感性也就不同。皮肤、粘膜的神经末梢密集，对疼痛的敏感性高；其次，肌肉、关节、筋膜、动脉管壁等也有较丰富的神经末梢；而内脏器官则较少。　考试大网站整理

　（2）疼痛传入纤维躯体神经有两种痛觉传入纤维：有髓鞘的A纤维传导速度快，为尖锐而定位清楚的刺痛，在刺激后立即发生，刺激去除后很快消失。没有髓鞘的C纤维传导速度慢，是一种定位不清楚的烧灼痛，疼痛产生较慢，持续时间较长，常伴有情绪反应和血压、脉搏、呼吸等变化。

　来自内脏的传入纤维伴随植物神经上行，属于没有髓鞘的C纤维。

　（3）痛觉中枢疼痛的中枢传导通路尚未研究清楚。目前认为，疼痛的传导纤维一部分在脊髓丘脑侧束中上行，经内囊投射到大脑皮质中央后回，引起有定位特征的痛觉；另一部分上行至丘脑内侧系统，引起慢痛和疼痛的情绪反应。