临床执业医师内科学辅导精华—自身免疫性肝炎的临床表现

临床表现

　AIH起病多缓慢，类似慢性病毒性肝炎，约30％的病例类似急性肝炎，但急性肝功能衰竭少见。多数患者有小关节疼痛症状，除此之外主要表现为乏力、食欲减退以及程度不同黄疸等慢性肝病的非特异性表现。肝肿大常见，半数病人表现为脾肿大。同其他慢性活动性肝病一样，若病情未得到控制，也可逐渐进展为肝硬化，甚至并发肝癌。合并肝外表现时，多提示疾病处于活动期。

　实验室检查

　AIH患者的转氨酶水平一般较胆红素和碱性磷酸酶升高更明显，血清7球蛋白和IgG升高是一主要特征，儿童还可出现不完全性IgA缺乏。自身抗体检测对AIH的诊断具有重要价值，其效价代表自身免疫反应的强度，分析某些抗体的动态变化水平有助于评价病情和指导治疗。

　（一）自身抗体常规检测

　1抗核抗体（ANA）及平滑肌抗体（SMA）

　为1型AIH的特征性抗体。ANA可与多种细胞核抗原反应，但尚未发现针对哪一种核抗原的ANA对AIH的诊断具有特异性，其单独出现率为13％，与SMA的共同出现率达54％。

　SMA可与多种细胞骨架成分反应，包括抗肌动蛋白（anti-actin）及非肌动蛋白抗体，其单独出现率为33％。除1型AIH外，ANA及SMA也可见于PBC、PSC、慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性及非酒精性肝病以及某些自身免疫病。

　21型肝肾微粒体抗体（anti-IKMl）

　为2型AIH的特征性抗体，一般不与ANA及SMA同时出现。该抗体于体外可识别微粒体细胞色素P450酶系2D6分子（CYP2D6）的4个特定重组线性序列。约5％慢性丙型肝炎患者血清中也可存在低水平的anti-LKMl，其原因可能是由于HCV核心区与CYP2D6存在分子模拟现象，但丙型肝炎出现anti-LKMl的几率在地域上存在差异（常见于欧洲而很少见于北美），故推论宿主CYP2D6蛋白表达在个体间的差异以及HCV基因序列的地域差异都影响抗原激发机体免疫反应的能力。

　3抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）

　见于绝大多数ANA及SMA阳性AIH，但不具有诊断特异性，可见于多种疾病。

　（二）自身抗体补充检测在常规抗体分析后仍不能明确诊断时，可进一步分析如下抗体。

　1抗肌动蛋白抗体（anti-actin）

　较SMA对1型AIH的诊断更具特异性，但敏感性不如SMA，故不能在常规诊断中替代SMA易见于HLA_DR3阳性者，发病年龄早，对免疫抑制剂治疗反应差。

　2抗l型肝细胞溶质抗原抗体（anti-LCl）

　对2型AIH的诊断较特异，而且监测血清变化规律还有助于评价病情及指导治疗。考试大网站收集此外由于该抗体很少见于丙型肝炎患者，因此检测该抗体还有助于AIH与丙型肝炎的鉴别。

　3抗可溶性肝抗原抗体（anti-SLA）／抗肝胰抗体（anti-LP）

　对AIH的诊断具有高度特异性，见于3型AIH患者常为HLA-DR3阳性者，抗体于治疗消失后再现预示复发。

　4抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（anti-ASGPR）

　见于85％未经治疗的活动性AIH患者，可与ANA和SMA或anti-LKMl共同出现，除具诊断意义外，对估价病情和观察疗效也有重要意义，治疗有效时抗体水平下降乃至阴转，复发时可再现。除AIH外，少数急性病毒性肝炎、PBC、某些恶性肿瘤及其他自身免疫病也可出现anti-ASGPR，偶也见于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病等。

常见管型

　管型的形成有赖于

　1、有足以形成管形基质的由远端肾小管上皮细胞特异性分泌的成分浓缩。

　2、肾小管仍有浓缩及酸化尿液的功能。

　3、仍存在可交替使用的肾单位，处于休息状态的肾单位下段内原尿液瘀滞，有足够的时间形成管型，当其重新开通时，已形成的管型逐渐随尿排出。

　问题：正常尿中偶见什么管型（A）

　A透明管型

　B白细胞管型

　C红细胞管型

　D上皮细胞管型

　E蜡样管型

　问题：关于管型的叙述，正确的是（D）

　A红细胞管型，常见于肾孟肾炎

　B白细胞管型，常见于急性肾炎

　C脂肪管型，常见于急性肾衰竭

　D蜡样管型，常见于慢性肾炎晚期

　E粗大上皮细胞管型，常见于肾病综合征

　常见管型

　透明管型（hyaline cast）：较细，为无色透明内部不含颗粒的圆柱状体。正常人晨尿（要有足够的时间形成管型）中可有透明管型出现。常见于肾炎、肾淤血，发热性疾病等。

　颗粒管型（granular cast）：颗粒总量超过管型表面积1/3者。为肾实质病变崩解的细胞碎片或血浆蛋白及其他有形物凝聚于TH蛋白上而成。比透明管型粗短，淡黄褐色或棕色。细医-学教育网-原创颗粒管型大量出现见于肾小球肾炎等肾病变。粗颗粒管型出现提示慢性肾小球肾炎、肾病综合征及药物毒性所致肾小管损害。

　蜡样管型（waxy cast）：由肾小管中长期停留的颗粒管型、细胞管型变性，或直接由淀粉样变性上皮细胞溶解后形成。提示严重的肾小管坏死，预后不良。也见于肾小球肾炎晚期、肾功能衰竭、肾淀粉样变性。

　上皮细胞管型（renal tubular epithelial cell casts）：在蛋白基质中嵌入肾上皮细胞而成，上皮细胞呈瓦片状排列。主要见于：肾上皮细胞管型可见于急性肾小管坏死、肾淀粉样变性、急性肾小球肾炎、慢性肾炎、肾病综合症、肾移植后排斥反应、金属及其它化学物质的中毒

　脂肪管型（fatty casts）：在管型基质中含有多数脂肪滴或嵌入含有脂肪滴的肾小管上皮细胞时称为fatty casts主要见于：肾病综合征、慢性肾炎急性发作、中毒性肾病等，偶见于长骨骨折。

　肾衰竭管型（cast of renal failure）：是在明显扩大而尿流速慢的集合管中，凝聚蛋白及坏死脱的上皮细胞碎片而成。其管型直径为一和般管型的2-6倍，常出现在慢性肾功能衰竭少尿期，示预后不良。（急性肾功能衰竭多尿早期亦偶出现）

　红细胞管型：常见于急性肾炎。

　白细胞管型：常见于肾孟肾炎。

　脂肪管型：常见于肾病综合征，慢性肾小球肾炎急性发作等。

　蜡样管型：常见于慢性肾炎晚期

　复合性透明脂肪管型是肾病综合征的重要标志物。

巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia，MA)是叶酸或维生素B12(VitB12)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血。本病的特点是细胞核发育障碍，与胞浆发育不同步，导致细胞未成熟便在骨髓中破坏，即无效生成。常表现为全血细胞减少伴胃肠道症状。维生素B12缺乏明显时，可同时出现神经系统症状。

　本病多发生于经济不发达地区，在较少进食新鲜蔬菜、肉类的人群中发病率高于普通人群。偏食或过长时间烹煮食品、患自身免疫性疾病、胃肠道疾病及肿瘤等，是该病的高危因素。

　根据缺乏物质的种类，本病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B12缺乏性贫血、叶酸和维生素B12同时缺乏性贫血。临床上分为营养性巨幼细胞性贫血、恶性贫血、药物性巨幼细胞性贫血。在我国，本病的发生以叶酸缺乏多见，维生素B12缺乏者少见，恶性贫血罕见。

　叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属水溶性B族维生素，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中，主要在十二指肠及近端空肠吸收。以下多种原因均可导致叶酸缺乏：①摄入减少：主要是食物加工不当。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%～90%。其次是偏食，如不食肉类或极少进食新鲜蔬菜；②需要量增加：婴幼儿、生长发育期青少年、妊娠和哺乳期妇女等需要量增加而未及时补充；甲状腺功能亢进症、慢性感染、溶血性疾病、某些皮肤病、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要量也增加；③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物影响叶酸的吸收；④利用障碍：抗核苷酸合成药物可干扰叶酸的利用，一些先天性酶缺陷可影响叶酸的利用；⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

　维生素B12也属于水溶性B族维生素，又叫做钴胺。在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝脏及其他组织。人体每日所需维生素B12主要来源于动物肝脏、肾脏、肉类、鱼、蛋及乳制品等。维生素B12缺乏主要有以下原因：①摄人减少：完全素食者因摄入减少导致缺乏；②吸收障碍：是维生素B12缺乏最常见的原因，可见于内因子缺乏（如恶性贫血、胃切除等）、胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏、肠道疾病、药物(如对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响、肠道寄生虫或细菌大量繁殖消耗；③利用障碍：如先天性转钴蛋白缺乏。

　叶酸被人体吸收后，通过一碳基团的转运参与体内氨基酸、嘌呤和嘧啶的代谢，是其中重要的辅酶。叶酸缺乏时，脱氧尿嘧啶核苷（dUMP）转化为脱氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）过程受阻，导致染色质疏松、断裂，胞核发育停滞，细胞出现成熟障碍，导致无效生成。患者出现巨幼细胞贫血。

　维生素B12缺乏时，体内同型（高）半胱氨酸转变为甲硫氨酸过程受阻，间接阻碍了DNA的合成，造成细胞巨幼样变。另一方面，会造成神经脱髓鞘改变，导致出现各种神经系统症状。

　一些特殊药物，如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等，可通过多种途径抑制细胞DNA的合成。此时尽管体内叶酸和维生素B12不缺乏，也可造成巨幼细胞贫血。

　一、临床症状

　1症状：①血液系统表现：起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血症状；②消化系统表现：食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘；③神经系统表现和精神症状：对称性远端肢体麻木、深感觉障碍，共济失调或步态不稳，味觉、嗅觉降低，视力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。维生素B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

　2体征：常有面色苍白；口腔黏膜萎缩，舌萎缩、色红，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛；少数病例可出现锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；胃肠道黏膜萎缩；由于营养不良而发生眼睑水肿，下肢呈压陷性水肿，严重者出现腹腔积液或多浆膜腔积液，黄疸，易感染及出血倾向；少数病例由于髓外造血而发生肝脾肿大。

　3并发症：①心力衰竭：严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。②出血：由血小板减少及其他凝血因子缺乏导致，不少见。③痛风：严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。④精神异常：严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者。⑤溶血：部分病人可在发病过程中出现溶血（可能与巨大红细胞变形运动障碍有关），加重贫血。

　二、实验室检查

　1血象：呈大细胞正色素性贫血，红细胞大小不等，以大红细胞为主，中心淡染区消失, 有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；MCV、MCH均增高，MCHC正常；网织红细胞计数可正常或轻度增高；中性粒细胞核分叶过多，亦可见巨型杆状核粒细胞；可见巨大血小板。严重者全血细胞减少。

　2骨髓象：骨髓增生活跃，各系细胞均有巨幼样变。红系增生活跃或明显活跃。各阶段细胞体积均较正常增大，胞浆较胞核成熟，即“幼核老浆”；粒系也有巨幼变，以晚幼和杆状核粒细胞明显，成熟粒细胞分叶过多；巨核细胞体积增大，分叶过多，血小板生成障碍。骨髓铁染色常增多。

　3血清维生素B12测定：血清维生素B12正常值为150～664pmol/L(200～900 pg/ml)，低于74pmol/L(100pg/ml)表示有维生素B12缺乏。

　4血清叶酸及红细胞叶酸含量测定：血清叶酸正常水平约为57～454nmol/L(25～20ng/ml)。红细胞叶酸正常范围3178～5675nmol/L(140～250ng/ml)，低于227nmol/L (100ng/ml)表示存在叶酸缺乏。

　5内因子抗体测定：为恶性贫血的筛选方法之一。阳性结果者应进一步做维生素B12吸收试验。

　6维生素B12吸收试验（schilling test）：可明确维生素B12缺乏是否由内因子缺乏导致，抑或与肠道菌群过量繁殖有关。

　7血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：血清高半胱氨酸正常值为5～16μmol/L，在叶酸和维生素B12缺乏时均可增高，达50～70μmol/L；血清甲基丙二酸仅在维生素B12缺乏时升高，可达3500nmol/L。

　三、诊断依据

　1有缺乏叶酸或维生素B12的病史，如摄入不足(偏食、营养不良)，吸收障碍(胃次全切除、严重胃炎)，需要增加(如妊娠、溶血)。

　2除一般贫血症状外可有舌炎、消化道症状、神经系统症状及体征。

　3血象呈大细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多，骨髓象出现典型巨幼样改变。血清维生素B12及叶酸水平减低。

　4若无条件测血清维生素Bl2和叶酸水平，可予诊断性治疗。叶酸或维生素B12治疗1周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或维生素Bl2缺乏。

　5需除外某些药物(如抗代谢类药物、苯妥英钠、巴比妥盐)的影响、红白血病、铁粒幼细胞贫血、溶血性贫血及骨髓增生异常综合征等。

　四、容易误诊的疾病

　1骨髓增生异常综合征：骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、维生素B12水平不低，一般抗贫血治疗无效。

　2急性红白血病：骨髓中红系＞50%，且表现为核染色质呈巨幼趋势。但同时非红系有核细胞中原始粒细胞（或原始＋幼稚单核细胞）＞30%。

　3有红细胞自身抗体的疾病：如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数患者尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血混淆。其鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。

　4合并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”，血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓中可见骨髓瘤细胞，免疫球蛋白检测可见异常增高单克隆免疫球蛋白，血清蛋白电泳可见M带。

　五、治疗原则

　1病因治疗：有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)者，应积极治疗原发病；继发于药物者，应酌情停药或换药；改正偏食及不正确的烹调习惯。

　2补充缺乏的营养物质：①叶酸缺乏：口服叶酸，5～10mg/次,每日3次。胃肠道吸收不良者可肌注四氢叶酸钙5～10mg/次，每日1次。用至血红蛋白恢复正常即可停药，若无基础疾病，一般不需维持治疗；如同时有维生素B12缺乏，则必须同时注射维生素B12，否则可加重神经系统损伤。②维生素B12缺乏：肌注维生素B12，100μg/次，每日1次，或200μg/次，隔日1次。无吸收障碍者可口服腺苷B12，每次500μg，每日3次。直至血红蛋白恢复正常。若有神经系统表现，治疗维持半年到l年；恶性贫血患者，需终生治疗。单纯维生素B12缺乏者，如单用叶酸治疗会加重维生素B12缺乏，导致神经系统症状加重。③严重巨幼细胞贫血在治疗过程中可能出现低钾血症，主要由于大量血钾进入新生成细胞造成。尤其在老年患者、心血管疾病患者及纳差者，应注意及时补钾。

　六、预后

　本病预后与原发病有关。多数患者在正确治疗后临床症状迅速改善，但神经系统症状恢复较慢或不恢复。原发病控制较差者，治疗效果不理想。预防应从改善膳食结构及纠正不良烹调习惯着手，对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或维生素B12预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的患者，应同时补充叶酸和维生素B12。