德科学家发现一款药物能治疗DNA修复功能异常并减少癌症发生机率

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DNA修复是细胞中经常运行的一种程序，它将使基因组免受损伤和突变，因此对细胞的生存是很重要的。根据早期研究证实，DNA修复功能异常可能导致细胞衰老、细胞死亡、细胞分裂导致形成肿瘤或癌。德国癌症研究中心（DKFZ）的科学家们现在已经找到了一组药物能改善DNA修复系统，预防肿瘤或癌症形成。

DNA修复功能是什么，重要吗？

在人体细胞中，一般的代谢活动和环境因素（如紫外线和放射线）都将能造成DNA产生损伤，导致每个细胞每天多达百万以上的分子损害。这些损害给DNA分子造成结构上的破坏，由此可大大的改变细胞阅读信息和基因编码的方式，其余的损害引发在细胞基因体中的潜在有害突变，进而影响子细胞分裂后的存活。因此，DNA修复必须经常运作，以快速地改正DNA结构上的任何错误之处。当正常修复程序失效与细胞凋亡没有发生，则不可回复的DNA损伤可能会发生，包含了双股断裂与DNA与DNA交互连结。

DNA修复的速度与许多因素有关，如细胞类型、细胞老化以及外在环境等。然而当细胞累积大量的DNA损伤老化时，DNA修复的速度下降，直至赶不上正在进行的DNA损伤的速度。这时，细胞可能遭受以下三种命运之一：

不可逆的冬眠，即所谓的衰老 细胞自杀，即细胞凋亡或程序性细胞死亡 失控的细胞分裂可能导致形成肿瘤或癌

人体中的大多数细胞先是衰老，经历不可挽回的DNA损伤之后，走向凋亡。在这种情况下，凋亡作为「最后一招」起著防止细胞致癌而危害机体的作用。衰老时，生物合成和物质周转的变更使细胞的生命活动效率降低，这不可避免地导致疾病发生。一个细胞的DNA修复的能力对其基因组的完整性和此细胞甚至机体的正常功能来说是极其重要的。许多原来对预期寿命显示出影响的基因被证实跟DNA损伤修复和保护有关。形成接合子的细胞中的分子伤害若未能修复改正，将产生变异的子代，从而影响到演化的速率。

染色体灾难性变异将导致癌症形成

就在几年前，德国癌症研究中心（DKFZ）的科学家们描述了癌症细胞遗​​传物质中的一种新的模式：在一种特别具有侵略性的儿童脑肿瘤中，他们发现了单个染色体的切片在无数端点已被打破并且不正确地重新组合，因此整个部分缺失，而其他部分被重复或以错误的方向组合。

这种染色体灾难与肿瘤中所有先前已知的遗传缺陷不同。科学家使用术语chromothripsis来描述这种遗传灾难，其发生在所有癌症的约20％至30％。Aurelie Ernst和她在德国癌症研究中心的团队现在能够证明某些基因修复系统的失败是染色体混乱的原因之一。许多环境影响，如紫外线，都会破坏DNA。细胞具有一系列机制来修复这些缺陷。

但如果其中一个修复系统出现故障会怎样？DKFZ的研究人员解释说，如果DNA修复有缺陷并且Myc 了这些受损细胞的分裂，那么基因组中混乱的风险就特别高。缺陷基因组修复和染色体混沌之间的这种关联性已被证实与脑肿瘤，黑色素瘤和乳腺癌有关。

然而，有一些方法可以专门对抗携带此类缺陷的癌细胞：

我们可以使用PARP抑制剂来关闭另外一个重要的DNA修复系统，这将导致有遗传损伤的细胞无法存活，而且不会影响到健康细胞。

目前PARP抑制剂已被批准用于阻断DNA修复系统，如果能对患者的肿瘤基因组进行分析并证明该肿瘤与DNA修复功能异常有关，那么PARP抑制剂的治疗将来可能是一种新的治疗选择。当然，这也必须在长期的临床试验中得到进一步的证实。

原始文章： German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) Note: Content may be edited for style and length

一、定义：DNA损伤是复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象。情况分为：substitutation （替换）deletion （删除）insertion （插入）exon skipping （外显子跳跃）。

二、原因：

1DNA分子的自发损伤：DNA复制过程中发生的错配、碱基的脱氨基作用、碱基的丢失（脱嘌呤与脱嘧啶）、活性氧引起的碱基修饰与链断裂

2物理因素：紫外线、电离辐射、X射线

3特殊物质引起的损伤：碱基类似物、修饰剂、烷基剂、嵌合剂、黄曲霉素

三、修复：

1、光复活：又称光逆转。这是在可见光（波长3000～6000埃）照射下由光复活酶识别并作用于二聚体，利用光所提供的能量使环丁酰环打开而完成的修复过程 (图2)。光复活酶已在细菌、酵母菌、原生动物、藻类、蛙、鸟类、哺乳动物中的有袋类和高等哺乳类及人类的淋巴细胞和皮肤成纤维细胞中发现。这种修复功能虽然普遍存在，但主要是低等生物的一种修复方式，随着生物的进化，它所起的作用也随之削弱。

光复活过程并不是PR酶吸收可见光，而是PR酶先与DNA链上的胸腺嘧啶二聚体结合成复合物，这种复合物以某种方式吸收可见光，并利用光能切断胸腺嘧啶二聚体间的C-C键，胸腺嘧啶二聚体变成单体，PR酶就从DNA上解离下来。

2、切除修复：又称切补修复。最初在大肠杆菌中发现，包括一系列复杂的酶促DNA修补复制过程,主要有以下几个阶段：核酸内切酶识别DNA损伤部位，并在5'端作一切口，再在外切酶的作用下从5'端到3'端方向切除损伤；然后在 DNA多聚酶的作用下以损伤处相对应的互补链为模板合成新的 DNA单链片断以填补切除后留下的空隙；最后再在连接酶的作用下将新合成的单链片断与原有的单链以磷酸二酯链相接而完成修复过程。

3、重组修复：重组修复从 DNA分子的半保留复制开始，在嘧啶二聚体相对应的位置上因复制不能正常进行而出现空缺,在大肠杆菌中已经证实这一DNA损伤诱导产生了重组蛋白,在重组蛋白的作用下母链和子链发生重组,重组后原来母链中的缺口可以通过DNA多聚酶的作用,以对侧子链为模板合成单链DNA片断来填补,最后也同样地在连接酶的作用下以磷酸二脂键连接新旧链而完成修复过程。重组修复也是啮齿动物主要的修复方式。重组修复与切除修复的最大区别在于前者不须立即从亲代的DNA分子中去除受损伤的部分,却能保证DNA复制继续进行。原母链中遗留的损伤部分,可以在下一个细胞周期中再以切除修复方式去完成修复。

4、SOS修复系统：是SOS反应的一种功能。SOS反应是DNA受到损伤或脱氧核糖核酸的复制受阻时的一种诱导反应。在大肠杆菌中,这种反应由recA-lexA系统调控。正常情况下处于不活动状态。当有诱导信号如 DNA损伤或复制受阻形成暴露的单链时，recA蛋白的蛋白酶活力就会被激活，分解阻遏物lexA蛋白,使SOS反应有关的基因去阻遏而先后开放,产生一系列细胞效应。引起SOS反应的信号消除后，recA蛋白的蛋白酶活力丧失，lexA蛋白又重新发挥阻遏作用。

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哈佛大学的研究于2017年3月24日发表在《科学》杂志上分子NAD+是DNA修复中蛋白质间相互作用的关键调节剂。对小鼠进行的实验表明，使用NAD+前体NMN进行治疗可减轻与年龄有关的DNA损伤，并避免辐射暴露对DNA的损伤。NMN是NAD+最直接的前体，补充高瑞莱（Glorylife)NMN可以快速提高体内的NAD+水平，高瑞莱（Glorylife)NMN采用的是天然植物萃取技术研制成肠溶性植物胶囊，可在胃酸下稳定存在。直达小肠，并在Slc12a8的转运蛋白的帮助下直接进入人体细胞，并迅速被吸收。在2-3分钟的时间里，NMN就会进入血液，并通过血液逐渐输送到全身，直接转化为NAD+，修复受损的DNA