药物缓释剂的制备？

　　口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，1990年版中国药典仅收录茶碱和硫氮卓酮控释片两个品种，1995年版中国药典已收录包括氨茶碱、茶碱、硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米等新的缓释或控释制剂。实际上市品种已达数十种，更多品种在研发、临床试验和审批之中。可以说，近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。

　　一、缓释、控释药物制剂发展方向

　　国外对缓控释制剂提出了新的发展方向，即从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。例如硝苯地平渗透片、盐酸地尔硫唑缓释胶囊两种口服制剂都因为利用先进的缓控释技术达到更理想的药效学性质。这一目标，在开发一个新的缓控释制剂时应考虑的问题包括：

　　1、该制剂能否提高治疗值即该制剂能否达到治疗需要的释药速度（并非恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位 2、制剂如何达到以上要求 即对上述释药牲是否经过优化选择 是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关 3、该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合 是否包括了对药物经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。

　　根据这一目标取得的重要进展是根据疾病治疗时辰药理学发展的定时脉冲缓释系统。例如设计的24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路，还有研究采用计算机程序控制药物的定时释放。但就目前国内外大多数缓释及新社会释制剂的性质而言，还远不能达到该目标。大量的开发研究工作还未涉及和解决上述问题，尤其对后两个问题还未引起足够重视。缓释及控释制剂的发展对研究开发的深度提出了很高要求，增加了开发难度，在一定程度上增加了开发成本，延长了开发周期，但高质量的产品也必然取得更大社会效益和经济效益。象硝苯地平渗透泵片和盐酸地尔硫唑缓释胶囊是当前新型药物舆系统销售量名列前茅的四个品种中的两个。

　　二、口服缓释及控释药物的选择

　　随着对事物认识的深入和制剂技术的进步，近年来对口服缓释及控释制剂药物的选择已经突破了过去的一些原则。1、首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂，如普萘洛尔、美托洛尔等，其中一些品种已为药典收载。过去认为这些药物在胃肠道缓慢释放及吸收能使之在肝脏的代谢增加，但有关这些缓释、控释制剂相对生物利用度存在问题的研究报道不多。2、半衰基长的药物如卡马西平、非洛地平等均有缓释制剂，其主要目的是为了减轻副作用，未见蓄积作用的报道。半衰期很短的药物在研制成缓释片或胶囊时常因剂量过磊而造成服用不便，而缓释颗粒剂、缓释干混悬剂等剂型可以解决这一问题。硝酸甘油半衰期极短，通过开发成口腔粘贴片达到了缓释目的。由于口腔粘膜皮质层比较疏松，药物尤其是大分子有圈套的渗透性，因此，口腔粘膜给药正成为一些多肽和蛋白质药物制剂的重要发展方向之一。3、按治疗学观点，长时间、小剂量的抗生素治疗容易产生细菌耐药性，因此不主张将此类药物制备成缓释制剂。目前国内已批准了硫酸庆大霉素缓释片用于治疗因幽六杆菌引起的发炎，并在中国药典2000年版收录。头孢氨苄肠溶缓释胶囊、头孢拉定缓释片等已经上市。这类缓释制剂的设计与治疗学的观点的冲突，维持长时间有效抑茵浓度是否容易产生耐受性以及不同抗生素耐受性产生的机理值得进一步研究。4、一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。为减少病人的痉，方便用药，吗啡、可待因、那可汀等麻醉药物已开发成缓释制剂。

　　三、缓释时间与胃肠吸收部位的关系

　　为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有24小时给药1次的产品或专利。药物制剂在胃肠道平均驻留时间一般为8－12小时，在结肠的停留时间可长达30小时。据认为多剂量单位的微丸、微囊、微球释药均匀，安全性高，方便复印方制剂的生产，因为容易被胃肠粘膜皱壁滞留而延长驻留时间至16小时左右而有利于吸收，作为24小时1次的给药方式是一种比较好的制剂剂型。国内自主开发的微粒缓释制剂品种还不多，24小时给药1次的品种更少，虽然其技术和设备比片剂有更高的要求，但目前国内外生产微丸或微粒制剂的设备及技术很多，采用包衣锅、沸腾床、挤出-滚园离心造粒等均可生产。微粒制剂也是多肽和蛋白质药物口服给药系统的发展方向，值得进一步发展。

　　胃肠道制剂的驻留时间与胃肠蠕动节律有关，也因饮食而异。但胃、十二指肠、小肠及大肠等部位对药物的吸收能力差异很大，在大肠以下的吸收程度很差。虽然可能有较长的驻留时间，但不同时间内未必有相同有效的吸收。所以开发缓释制剂特别是1天1次的结释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利用和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。为了达到该目的发展大量方法、材料和技术，例如在胃内滞留、结肠释药、脉冲释药等给药方式中，加入促吸剂，利用比重较小或较大的粘性、溶胀性辅料作为胃内滞留药物的载体、采用PH敏感材料、电解质敏感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达到结肠释药或脉冲释入等。但很多这些方面的研究还未达到实际应用阶段，目前一些1天1次的缓释、控释品种系以保证1天药物剂量和缓慢释放及消除为主要手段。剂量小、半衰期长、溶解度适宜且在全肠道吸收好的药物比较容易取得24小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。FDA最近还批准了一个周效的口服缓释胶囊PROZAC用于抑郁症的治疗。

　　四、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一

　　如美国药典对缓控释制剂所定义的那样，缓控释制剂具有普通制剂不能提供的、可以提高病人用药顺应性的特点，如减少用药次数。液体口服缓释及控释制剂除具有该优点外，还能方便儿童、老人和吞咽困难病人的用药，改善不良口味。方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换，而事实上通常都包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。液体类的缓控释制剂中已有大量专利。以离子交换树脂为基础的美沙芬缓释糖浆已有产品销售，其它产品及正在开发的产品有苯丙醇胺、双氯芬酸钠、可待因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。Pennekinetic公司计划研究的类似品种达100多个，已有15个左右进行了开发。在采用离子交换树脂作为缓释药物载体时需要结合浸渍及包衣控释技术，在不含离子的水性液体中可维持长时间的稳定而不泄漏出药物。一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，如瑞莫必利微囊混悬剂和布洛芬、茶碱等药物的包衣微粒糖浆剂，用作分散介质的是药物的饱和水溶液，阻止了药物从微粒中扩散到水相。该类制剂含有一部分速释剂量，较适合于难溶性药物。其它的一些工艺或技术实际均为服用前临时调配的产品，如采用多层包衣或利用吸附技术制备的微粒，各种方法制备的微囊、微球，缓释乳剂及凝胶制剂等。

　　据统计，医生给病人处方的药物种类越多，病人服药的顺应性就越差，漏药率越高，治疗效果差，治疗时间长，实际上的医疗支出越大。许多复方制剂受患者欢迎并非是药物有协同作用或疗效更好，主要是因为用药方便，减少了漏药率。从提高病人用药顺应性，提高效果，减少花费等立场出发，应大力发展临床上习用的复方制剂。在危、重、急疾病的治疗中强调用药个体化代表了事物特性的一面，而对于许多长期、慢性疾病和一般性疾病，采用非处方药物、常规药物以及复方药物进行治疗代表了事物共性的一面。两方面均不可忽视。在欧美日等先进国家，不仅有大量的普通复方制剂上市，也发展了不少复方缓释及控释制剂，如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片，复方伪麻黄碱缓释片（含扑热息痛），复方硝苯地平缓释胶囊（含氨酰洛尔或美多洛尔），复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓释胶囊等。正在研究的还有复方沙丁胺醇渗透泵片（含特布它林），复方普萘洛尔（含氢氯噻嗪），复方非洛地平缓释胶囊（含氨酰洛尔或伊那普利）、复方特非那丁（含伪麻黄碱）、复方氯雷他定（含伪麻黄碱）、复方维拉帕米（含特拉多普利）、复方茶碱（含沙丁胺醇）等缓释品种。大多数制剂仅对一种药物进行控释，如硝苯地平、非洛地平、沙丁胺醇等，而另药物系以速释组分存在于制剂中。速释部分药物一般有较长的半衰期或仅需1天1次给药。

　　五、缓释及控释制剂开发中的药物经济学与创新

　　毫无疑问，缓释制剂的开发有很强的经济利益方面的考虑，如延长药物释制剂型的第二位选择，填充物一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。生产方便、产率高的挤出—离心制丸新技术得到推广，在一定程度上取代了悬浮法制丸包衣工艺。另外，填充小片的缓释胶囊和填充微丸和小片的缓释胶囊也有上市。在缓释片制剂中，水凝胶骨架技术和不溶性聚合物包衣技术较为常用，因为在工艺流程和设备方面与普通片的生产没有太多区别。多层缓释片或包心缓释片面性也比较容易实现工业化生产，尤其适合于复方制剂。渗透泵片对生产技术条件要求相对较高，其中包含新设备的应用，生产效率相对较低，另外由于专利限制，目前只有少数品种。但作为一种创新技术打破了骨架技术和包衣技术专利的限制，利用了完全不同的释药机理指导新制剂的开发，较容易取得恒速释放。与骨架片或膜包衣片相比虽然成本相对提高，但也有其独特的竞争优势。离子交换树脂控释、高分子混熔挤出成型也存在类似的情况，在工艺持、机械设备、释药机理等方面的均有创新，成本会有所增加，但随着高技术平台的建立，长期效益必然增加。缓控释制剂的创新包括两个方面，即药物缓释及控释制剂的首次开发，另一方面是同种药物有多种不同的缓释、控释剂型或采用不同的创新工艺技术，或者具有不同的释放特点及治疗特点等的二次开发，在美国FDA批准的缓释和新社会释品种中二者都是比较普遍的现象，尤其是后一种创新，是一种鼓励在专利过期后创新的机制。我国具有自主知识产权的创新缓释和控释制剂很少，原因是，开发者从眼前的经济效益考虑较多，热心于仿制以求达到短平快目标，严重阻碍了在剂型、工艺、释放机理等方面的创新，开发全新的缓释及控释制剂相对较高的投入、时间消费和技术难度使研发者却步。动物药物代谢动力学可能只是这类开发的一项要求，要达到理想的体内缓释效果，还可能需要大量的胃肠道渗透性研究、药动学及药效学相关性研究以确定合理的设计基础。

肠溶片，缓释、控释制剂药品绝对不能研碎。

大多数缓释及控释制剂是不可以掰开服用的，因为掰开服用可破坏制剂的工艺结构，药物很快释放，不能起缓释或控释的作用，而且由于制剂的含药量大于普通制剂，掰开服用等于把全天的药量一下全吃了，易造成药物中毒，引起不良反应。

依据来自: 外观——划痕，说明书要求 （根据其所采用的释药技术路线和释药原理决定能否掰开服用）。

硝苯地平控释片（拜新同）、吲哒帕胺缓释片（纳催离）、非洛地平缓释片（波依定）、格列齐特缓释片（达美康缓释片）、双氯芬酸钠缓释片（扶他林）、盐酸吗啡缓释片（美菲康）、氯化钾缓释片、咪唑斯汀缓释片（皿治林）。

美托洛尔缓释片（倍他乐克缓释片）、丙戊酸钠缓释片（德巴金）。

缓控释制剂能否掰开吃，关键是看其所采用的释药技术路线和释药原理。

采用膜包衣技术、渗透泵技术、多层片技术做成的缓释或控释片，多不能掰开使用。而采用微囊小丸技术或小丸压片技术制成的缓控释片，它们的释药是通过微囊、微丸或是其它本身已具有缓释作用的剂型来压制，掰开的过程不会影响到药物的释放，所以也就可以掰开使用了。硝苯地平控释片（拜新同）不能掰开 丙戊酸钠缓释片（德巴金)可以掰开

　　口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，1990年版中国药典仅收录茶碱和硫氮卓酮控释片两个品种，1995年版中国药典已收录包括氨茶碱、茶碱、硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米等新的缓释或控释制剂。实际上市品种已达数十种，更多品种在研发、临床试验和审批之中。可以说，近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。

　　一、缓释、控释药物制剂发展方向

　　国外对缓控释制剂提出了新的发展方向，即从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。例如硝苯地平渗透片、盐酸地尔硫唑缓释胶囊两种口服制剂都因为利用先进的缓控释技术达到更理想的药效学性质。这一目标，在开发一个新的缓控释制剂时应考虑的问题包括：

　　1、该制剂能否提高治疗值即该制剂能否达到治疗需要的释药速度（并非恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位 2、制剂如何达到以上要求 即对上述释药牲是否经过优化选择 是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关 3、该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合 是否包括了对药物经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。

　　根据这一目标取得的重要进展是根据疾病治疗时辰药理学发展的定时脉冲缓释系统。例如设计的24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路，还有研究采用计算机程序控制药物的定时释放。但就目前国内外大多数缓释及新社会释制剂的性质而言，还远不能达到该目标。大量的开发研究工作还未涉及和解决上述问题，尤其对后两个问题还未引起足够重视。缓释及控释制剂的发展对研究开发的深度提出了很高要求，增加了开发难度，在一定程度上增加了开发成本，延长了开发周期，但高质量的产品也必然取得更大社会效益和经济效益。象硝苯地平渗透泵片和盐酸地尔硫唑缓释胶囊是当前新型药物舆系统销售量名列前茅的四个品种中的两个。

　　二、口服缓释及控释药物的选择

　　随着对事物认识的深入和制剂技术的进步，近年来对口服缓释及控释制剂药物的选择已经突破了过去的一些原则。1、首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂，如普萘洛尔、美托洛尔等，其中一些品种已为药典收载。过去认为这些药物在胃肠道缓慢释放及吸收能使之在肝脏的代谢增加，但有关这些缓释、控释制剂相对生物利用度存在问题的研究报道不多。2、半衰基长的药物如卡马西平、非洛地平等均有缓释制剂，其主要目的是为了减轻副作用，未见蓄积作用的报道。半衰期很短的药物在研制成缓释片或胶囊时常因剂量过磊而造成服用不便，而缓释颗粒剂、缓释干混悬剂等剂型可以解决这一问题。硝酸甘油半衰期极短，通过开发成口腔粘贴片达到了缓释目的。由于口腔粘膜皮质层比较疏松，药物尤其是大分子有圈套的渗透性，因此，口腔粘膜给药正成为一些多肽和蛋白质药物制剂的重要发展方向之一。3、按治疗学观点，长时间、小剂量的抗生素治疗容易产生细菌耐药性，因此不主张将此类药物制备成缓释制剂。目前国内已批准了硫酸庆大霉素缓释片用于治疗因幽六杆菌引起的发炎，并在中国药典2000年版收录。头孢氨苄肠溶缓释胶囊、头孢拉定缓释片等已经上市。这类缓释制剂的设计与治疗学的观点的冲突，维持长时间有效抑茵浓度是否容易产生耐受性以及不同抗生素耐受性产生的机理值得进一步研究。4、一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。为减少病人的痉，方便用药，吗啡、可待因、那可汀等麻醉药物已开发成缓释制剂。

　　三、缓释时间与胃肠吸收部位的关系

　　为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有24小时给药1次的产品或专利。药物制剂在胃肠道平均驻留时间一般为8－12小时，在结肠的停留时间可长达30小时。据认为多剂量单位的微丸、微囊、微球释药均匀，安全性高，方便复印方制剂的生产，因为容易被胃肠粘膜皱壁滞留而延长驻留时间至16小时左右而有利于吸收，作为24小时1次的给药方式是一种比较好的制剂剂型。国内自主开发的微粒缓释制剂品种还不多，24小时给药1次的品种更少，虽然其技术和设备比片剂有更高的要求，但目前国内外生产微丸或微粒制剂的设备及技术很多，采用包衣锅、沸腾床、挤出-滚园离心造粒等均可生产。微粒制剂也是多肽和蛋白质药物口服给药系统的发展方向，值得进一步发展。

　　胃肠道制剂的驻留时间与胃肠蠕动节律有关，也因饮食而异。但胃、十二指肠、小肠及大肠等部位对药物的吸收能力差异很大，在大肠以下的吸收程度很差。虽然可能有较长的驻留时间，但不同时间内未必有相同有效的吸收。所以开发缓释制剂特别是1天1次的结释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利用和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。为了达到该目的发展大量方法、材料和技术，例如在胃内滞留、结肠释药、脉冲释药等给药方式中，加入促吸剂，利用比重较小或较大的粘性、溶胀性辅料作为胃内滞留药物的载体、采用PH敏感材料、电解质敏感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达到结肠释药或脉冲释入等。但很多这些方面的研究还未达到实际应用阶段，目前一些1天1次的缓释、控释品种系以保证1天药物剂量和缓慢释放及消除为主要手段。剂量小、半衰期长、溶解度适宜且在全肠道吸收好的药物比较容易取得24小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。FDA最近还批准了一个周效的口服缓释胶囊PROZAC用于抑郁症的治疗。

　　四、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一

　　如美国药典对缓控释制剂所定义的那样，缓控释制剂具有普通制剂不能提供的、可以提高病人用药顺应性的特点，如减少用药次数。液体口服缓释及控释制剂除具有该优点外，还能方便儿童、老人和吞咽困难病人的用药，改善不良口味。方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换，而事实上通常都包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。液体类的缓控释制剂中已有大量专利。以离子交换树脂为基础的美沙芬缓释糖浆已有产品销售，其它产品及正在开发的产品有苯丙醇胺、双氯芬酸钠、可待因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。Pennekinetic公司计划研究的类似品种达100多个，已有15个左右进行了开发。在采用离子交换树脂作为缓释药物载体时需要结合浸渍及包衣控释技术，在不含离子的水性液体中可维持长时间的稳定而不泄漏出药物。一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，如瑞莫必利微囊混悬剂和布洛芬、茶碱等药物的包衣微粒糖浆剂，用作分散介质的是药物的饱和水溶液，阻止了药物从微粒中扩散到水相。该类制剂含有一部分速释剂量，较适合于难溶性药物。其它的一些工艺或技术实际均为服用前临时调配的产品，如采用多层包衣或利用吸附技术制备的微粒，各种方法制备的微囊、微球，缓释乳剂及凝胶制剂等。

　　据统计，医生给病人处方的药物种类越多，病人服药的顺应性就越差，漏药率越高，治疗效果差，治疗时间长，实际上的医疗支出越大。许多复方制剂受患者欢迎并非是药物有协同作用或疗效更好，主要是因为用药方便，减少了漏药率。从提高病人用药顺应性，提高效果，减少花费等立场出发，应大力发展临床上习用的复方制剂。在危、重、急疾病的治疗中强调用药个体化代表了事物特性的一面，而对于许多长期、慢性疾病和一般性疾病，采用非处方药物、常规药物以及复方药物进行治疗代表了事物共性的一面。两方面均不可忽视。在欧美日等先进国家，不仅有大量的普通复方制剂上市，也发展了不少复方缓释及控释制剂，如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片，复方伪麻黄碱缓释片（含扑热息痛），复方硝苯地平缓释胶囊（含氨酰洛尔或美多洛尔），复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓释胶囊等。正在研究的还有复方沙丁胺醇渗透泵片（含特布它林），复方普萘洛尔（含氢氯噻嗪），复方非洛地平缓释胶囊（含氨酰洛尔或伊那普利）、复方特非那丁（含伪麻黄碱）、复方氯雷他定（含伪麻黄碱）、复方维拉帕米（含特拉多普利）、复方茶碱（含沙丁胺醇）等缓释品种。大多数制剂仅对一种药物进行控释，如硝苯地平、非洛地平、沙丁胺醇等，而另药物系以速释组分存在于制剂中。速释部分药物一般有较长的半衰期或仅需1天1次给药。

　　五、缓释及控释制剂开发中的药物经济学与创新

　　毫无疑问，缓释制剂的开发有很强的经济利益方面的考虑，如延长药物释制剂型的第二位选择，填充物一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。生产方便、产率高的挤出—离心制丸新技术得到推广，在一定程度上取代了悬浮法制丸包衣工艺。另外，填充小片的缓释胶囊和填充微丸和小片的缓释胶囊也有上市。在缓释片制剂中，水凝胶骨架技术和不溶性聚合物包衣技术较为常用，因为在工艺流程和设备方面与普通片的生产没有太多区别。多层缓释片或包心缓释片面性也比较容易实现工业化生产，尤其适合于复方制剂。渗透泵片对生产技术条件要求相对较高，其中包含新设备的应用，生产效率相对较低，另外由于专利限制，目前只有少数品种。但作为一种创新技术打破了骨架技术和包衣技术专利的限制，利用了完全不同的释药机理指导新制剂的开发，较容易取得恒速释放。与骨架片或膜包衣片相比虽然成本相对提高，但也有其独特的竞争优势。离子交换树脂控释、高分子混熔挤出成型也存在类似的情况，在工艺持、机械设备、释药机理等方面的均有创新，成本会有所增加，但随着高技术平台的建立，长期效益必然增加。缓控释制剂的创新包括两个方面，即药物缓释及控释制剂的首次开发，另一方面是同种药物有多种不同的缓释、控释剂型或采用不同的创新工艺技术，或者具有不同的释放特点及治疗特点等的二次开发，在美国FDA批准的缓释和新社会释品种中二者都是比较普遍的现象，尤其是后一种创新，是一种鼓励在专利过期后创新的机制。我国具有自主知识产权的创新缓释和控释制剂很少，原因是，开发者从眼前的经济效益考虑较多，热心于仿制以求达到短平快目标，严重阻碍了在剂型、工艺、释放机理等方面的创新，开发全新的缓释及控释制剂相对较高的投入、时间消费和技术难度使研发者却步。动物药物代谢动力学可能只是这类开发的一项要求，要达到理想的体内缓释效果，还可能需要大量的胃肠道渗透性研究、药动学及药效学相关性研究以确定合理的设计基础。

不同的治疗目的选择合理药物。相对剂型因素较复杂，涉及到药物化学、物理化学、药剂学、生物药剂学等学科，临床医生和护士药学背景不足，目前临床用药涉及药物剂型问题较多，医疗机构对剂型因素与合理用药关系缺乏足够重视。剂

型因素已成为医院药学和临床药学研究的一个“盲点”。1

合理的药物剂型及给

药途径的选择是保证和提高药物疗效的重要因素，本文就目前新剂型在给药途径上的合理应用进行分析。 

1给药途径选择的基本原则          1．1根据临床治疗的需要选择。 

临床疾病种类繁多，为了适应治疗疾病的性质、治疗的方式、病人的年龄和疾病状态，针对疾病的种类和特点，确定合适的给药途径和相应的剂型。诸如：患严重心、肺疾病和肾功能不良者，不宜静滴，以免加重心肺的负担。非用不可时应使药液呈小滴，滴速要慢，同时密切观察心、肺、肾功能。 

婴幼儿期吞咽能力差，肌内注射可因局部血液循环不足而影响药物吸收，故常用静脉滴注，老人、婴儿、抢救危重、急症患者、昏迷患者等，为更好地发挥或增加药物的疗效，加速或延缓药物的作用，增加药物对某些系统的靶向性、靶组织的滞留性、组织细胞的渗透性等，可选用适宜的赋形剂和新技术制备成新剂型。 

抗病毒药利巴韦林在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度，用于呼吸道合胞病毒（RSV）引起的病毒性肺炎与支气管炎时，考虑该药不良反应发生率，较好的选择是气雾吸入，此用法必须严格按照给药说明中所述气雾发生器和给药方法进行。 

如硝酸甘油选择上，药膜在体内起效时间比片剂快三倍；有一些药物肌内注射后吸收缓慢而不完全，如：西地泮、苯妥英钠、地高辛、奎尼丁等药物肌内注射的吸收并不比口服好。 

1．2根据药物理化性质和生物学特点选择   

药物的物理和化学性质为药物在剂型的制备中药用辅料的应用配伍提供依据。药用辅料可溶解、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、保护、着色、矫味或改观药物使之形成有效而适宜的药物制剂。生物药剂学认为药物的分布与疗效有着极为密切的关系，同时亦与药物在组织内的蓄积及副作用有关。如生物黏附给药

系统（bioadhesive drug delivery system,BDDS）是现代给药剂型中的一个新分枝，按制剂作用于人体组织部位不同可分为口腔黏附制剂、鼻腔黏附制剂、胃肠道口服黏附制剂、眼部黏附制剂、子宫及阴道黏附制剂、直肠黏附制剂等多种

剂型。

2 

不同给药途径可以影响药物吸收的量和速度，吸收速度快慢比较如下：静脉

注射﹥吸入注射﹥肌内注射﹥皮下注射﹥直肠黏膜﹥口服﹥皮肤。3

1．3根据临床用药的安全性选择 

口服是较安全、方便和经济的用药方法，也是最常用的方法。药物口服

吸收后，可经胃肠道吸收而作用于全身，或滞留在胃肠道作用于胃肠局部。但遇到以下情形时不宜采用：①患者昏迷不醒或不能吞咽；②因胃肠有病，不能吸收；③由于药物本身的性质，不易在胃肠道吸收或能被胃肠的酸碱性、酶所破坏（如胰岛素、青霉素等）；④口服不能达到药物的特定作用（如口服硫酸镁只能起泻下作用，如需发挥镇静作用必须注射）。在上述情况下都必须采用其他给药方法。

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婴幼儿期口服时以糖浆剂为宜；周岁以上儿童以咀嚼片为宜，咀嚼片剂量准

确、有利于吸收；儿童还可选择冲剂、滴剂、散剂、胶囊剂、混悬剂在使用前充分摇匀。 

1．4根据患者用药顺应性的选择    

  药物治疗的依从性是指患者对医生开具的药物应用的服从程度，也是药物发挥疗效的重要保证，不好的依从性会导致疾病的急剧恶化甚至死亡，也增加了医疗临护的费用。据报道每日用药一次，依从性达75%、每日用药二、三次、四次，依从性分别为70%、52%和42%。从疗程上，三天为一疗程，依从性为51%，

六天、七天为一疗程，依从性分别为30%和20%。5 

药物的口味、复杂的治疗方案和使用方法、用药种类多和频率高以及药物的疗效和药物不良反应等也影响治疗依从性。而长效缓释剂型、泡腾片、分散片、口腔崩解片等便于老人、儿童、可提高顺应性。透皮吸收给药制剂（TDDS）局部用药全身起效作用，临床顺应性较好。非注射途径的给药系统有益于增加病人的顺应性（compliance）。非注射途径的给药方式包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药，然而口服给药还是最受欢迎的给药途径。 

2常用药物剂型的正确使用  药物的剂型各有特点，正确的使用关系到药物疗效

的充分发挥，因此在选择使用时应了解药物剂型的特性。 

2．1经胃肠道给药剂型   指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型。 2．1．1不能压碎，非嚼碎不可 

缓释片的外观与普通片剂相似，但在药片外包有一层半透膜。口服后，胃液可通过半透膜进入片内溶解部分药物，形成一定的渗透压，使饱和药物溶液通过膜上的微孔，在一定的时间内非恒速地缓慢排出，待药物释放完毕，外壳即被排出体外。控释片指将药物置入一种合成的优质惰性聚合物中，口服后，药物按要求缓慢恒速或接近恒速地释放，药物释放完毕，聚合物随之溶化排出体外。服用时，不能压碎，否则影响药物疗效，造成刺激，引起恶心、呕吐等，或失去肠溶或控释效果。 

控释片剂分可分与不可分两种，如：布洛芬缓释胶囊内按一定比例组成非等速释放的药物颗粒（用不同的颜色区分），使药物间断释放，从而持久地保持有效浓度，若把药物从胶囊倒出来服用，很难保证药物原来的配比，势必会影响药物的缓释效果。 

缓释微丸是可按所需剂量分开服用，如美托洛尔缓释片采用多单位微囊系统，由数百至数千个直径约05㎜或更小的球型微囊组成，每个微囊均为独立的恒速释放单位。制成缓释微丸的药还有盐酸阿比朵尔，盐酸青藤碱，氧氟沙星。在应用中要注意到是否微丸制剂。 

有一部分药片依其所对病作用非嚼碎不可，如复方胃舒平、氢氧化铝片、胶体次枸橼酸铋片，嚼碎后进入胃中很快在胃壁上形成一层保护膜，从而减轻胃内容物对胃壁溃疡的刺激；冠心病患者心绞痛发作时取硝酸甘油片嚼碎含于舌下，才能迅速缓解心绞痛症状；高血压患者在血压突然增高[舒张压达1333kPa(100mmHg)以上时，立即取一片硝苯地平片嚼碎舌下含化，则能起到速效降压作用，从而避免血压过高可能带来的危险。另外有些药物的剂型为咀嚼片（孟鲁司特咀嚼片、铝镁加咀嚼片、西咪替丁咀嚼片 盐酸西替利嗪咀嚼片），更

需要咀嚼细碎后而发挥作用。6 

2．1．2无需用水与需加水服用 

无需用水口腔崩解片：遇到唾液就能在口腔内迅速溶解，服用方便。特别

适合儿童、吞咽困难者和长期卧床的老人。现在用于临床常用有琥乙红霉素口腔崩解片，对乙酰氨基酚口腔崩解片。 

需加水服用有：①分散片一种速效制剂，它在水中可以迅速崩解形成均匀混悬液，服用方便、吸收快、生物利用度高。临床上有阿莫西林分散片 头孢拉定分散片 血塞通分散片。 ②泡腾片：特点遇水可产生大量气泡，很快溶解为澄明液体，服用方便、可口，剂量准确，吸收良好。适宜儿童、老年人和不易吞服药物的人使用。临床常用维生素C泡腾片、替硝唑阴道泡腾片、阿司匹林泡腾片。③胃内滞留缓释片（Gastric relenting-floating tablets）是根椐流体动力学平衡原理，口服后可以漂浮于胃液之上的一种缓释制剂，其在胃内滞留时间长达7～8小时，但它需要相当的胃液才能使制剂起漂并发挥疗效，可在服药同时服200～250ml的水，增加胃液体积。临床常用环丙沙星，当归多糖铁胃内漂浮缓释片。   

2．2非经胃肠道给药剂型 

2．2．1注射给药剂型：静脉给药常常会遇到稀释浓度的问题，例如长春西汀注射液静脉滴注时必须稀释成006mg/ml，否则会出现溶血可能性；克林霉素静脉滴注时必须稀释成06mg/ml；更昔洛韦10mg静脉滴注时需用500 ml溶液稀释，阿奇霉素注射液最终浓度为10～20mg/ml静脉滴注。另一容易被忽略的是容器给物带来的影响，如硝酸甘油静脉注射时不可用聚氯乙烯（PVC）塑料容器，因为硝酸甘油可吸附在聚氯乙烯（PVC）上。 

2．2．2呼吸道给药剂型：用于肺部给药新剂型有吸入的纳米粒、多孔纳米粒集合体粒子、微球、大多孔粒子和脂质体等肺部缓控释剂型，具有缓控释剂型可延长药物作用时间、减少服药频率、提高患者顺应性特点。吸入药物剂型主要有定量压力气雾剂（metered dose inhaler,MDI）和干粉吸入剂（dry power inhaler,DPI），其代表药物分别为布地奈德粉吸入剂和沙美特罗替卡松粉吸入剂。值得提出注意是：专业技术人员要指导患者正确掌握使用方法，避免药物末能吸入或造成药物的浪费。临床常用布地奈德福莫特罗粉吸入剂  

2．2．3皮肤给药剂型   经皮给药系统（TDDSs）能促进具治疗量的药物透过皮肤，进入体循环发挥系统作用。理想的经皮给药系统是，药物渗透入皮肤后，能够进入血液而不在皮下蓄积。选择部位应按说明书中推荐的部位并在该范围内不

同位置轮换，以保证每次用药获得正常的渗透率和避免皮肤刺激性。TDDSs应用于清洁、干燥的皮肤，几乎无毛发，不油腻，不易受刺激，不发炎，不擦破或结

硬块部位。TDDSs不可切割（如需要降低剂量），因为这会破坏系统的完整性。

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3根据临床经验剂型的特殊用法：氯化钾注射剂口服用于补钾，林可霉素滴眼剂用于滴鼻用于消炎，止泻药思密达可直接涂于口腔，治疗口腔溃疡。牙周病治疗可用多种剂型来治疗，主要方法是将药物物制剂直接置于牙周局部，使其在病患部位直接释药。目前主要有四环素纤维药线（Actisite）、多西环素凝胶注射剂（Atridox）、米诺环素软膏注射剂、米诺环素微球注射剂（Arestin）、甲硝唑凝胶注射剂（Elyzol）、甲硝唑棒剂（牙康）、牙周病治疗还包括含漱液、冲洗剂、涂布剂及膜剂等8。 

随着医药科学事业的飞速发展临床治疗药物品种越来越多，但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药物品种的增加而大有提高。以患者为中心，与医生、护士合作，加强用药的每个环节管理、协助临床搞好合理用药，使医院合理用药水平进一步提高。因此了解药物剂型及给药途径才能制定合理的给药方案，提高临床用药水平，促进安全用药、合理用药。 

参考文献： 

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[3]国家基本药物处方集编委会，  国家基本药物处方集（M），北京；人民卫生出版社，2009：6  

[4]中国执业药师协会 全国执业药师继续教育教材（J）北京：中国中医药出版社，2006，92 

[5]李天媛 浅谈儿童的合理用药 药学与临床研究（J） 2007，15（1）： 63～64  [6]中国执业药师协会 全国执业药师继续教育教材（J）北京：中国中医药出版社，2006，95 

[7]（美）Ansel, （美）Allen, （美）Popovich著，江志强译   药物剂型和给药体系（M），北京；中国医药科技出版社，2003：289～300 

[8] 赵炎龙 包泳初 陈庆华  牙周病局部治疗药物及其新制剂临床应用进展（J） 世界临床药物 2009 30（6） 370—373 2