什么是靶向药

　　靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。

　　根据标靶的不同，药物靶向可分为几个层次：

　　1、组织器官水平

　　使药物选择性的蓄积在肿瘤组织、炎症部位、或心肝脾肺等特定器官内，从而减少全身性的不良反应。目前针对肿瘤组织的靶向化疗药物是研究的一大热点，如针对肿瘤缺氧、低pH、新生血管密集等特定环境设计的靶向药物能够提高肿瘤组织内的药物浓度，显著改善肿瘤化疗的效果。

　　2、细胞水平

　　利用病变细胞表面的某些特定受体，在药物或其载体表面修饰与该受体特异性结合的配体（如抗体、多肽、糖链、核酸适配体、或其他小分子等），使药物能够精确地定位到病变细胞并将其杀伤，而对正常细胞则不产生明显的毒害作用。

　　3、亚细胞水平

　　很多药物（如核酸药物、大多数蛋白药物、及部分小分子药物）需要进入细胞内部，或者在特定细胞器（如线粒体、细胞核）内才能发挥作用。穿膜肽、核定位序列(Nuclear localization sequence)等是目前研究较多的靶向组件。

对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位。这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。获取具有像导弹一样精准靶向能力的药物是人类的一个梦想，也是药物开发的终极目标。

靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。

刘女士，46岁，胃癌患者。确诊为进展期胃癌后，医生告诉她，服用阿帕替尼片可能会延长她的生存期，否则她甚至可能在一两年内走到生命的尽头。当时阿帕替尼片还没有进入医保范围，对于普通家庭来说是天价。吃药几年，为了买药，房子没了，一家人被拖垮……

“我要活到救命药进医保的那一天。”“这种药太贵了，每天都感觉在拿钱延年益寿，不知道还能坚持多久。”。我相信所有像刘女士这样的癌症患者都有同样的困扰。国家有关部门都意识到了这个问题。2017年7月19日，人力资源和社会保障部公布了一则重磅新闻——36种药物被列入国家医疗保险药品目录，其中包括15种抗肿瘤药物，艾坦(Apatinib)就是其中之一。

艾坦(阿帕替尼)是我国主要新药开发的特效药。它是世界上首个被证明对晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后显著延长生存期的单一药物。同时，该药物是胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可有效提高患者的治疗依从性，高度选择性地争夺细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织中的血管生成。

进入医保后，药品降价可达358%，支付标准分别为136元(250mg//片)、1855元(375mg//片)、20415元(425mg//片)。此次降价相当于惠及所有患者，但医保支付仅限于既往接受至少两种全身化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。

救命的抗癌药，为什么这么贵？除了一些已经进入医保的抗癌药，国内其他进口抗癌药都是出了名的贵。为什么？要搞清楚这一点，就要搞清楚我们付出的药价里包含了哪些成分。

首先是药物本身的研发成本。

任何新药从发现、筛选、合成工艺优化、临床前研究，到长时间临床试验，一般需要10-15年，直到获得药监部门批准，费用超过10亿美元。此外，大量项目研发失败。这些成功和失败项目的研发费用，最终都会包含在药价里，由患者来买单。

其次是销售和流通药品的成本。国内自主研发的药物价格相对较低。如果从国外进口，高药价的很大一部分用于：

1进口税

众所周知，不仅是药品，从国外购买的其他东西也要缴纳关税。中国的药品进口需要缴纳5-8%的关税，这需要患者来支付。

2营销、商业和物流成本

一种新药的推广和运输，甚至药品进出口的审批，都需要费用，一般占药价的7-8%，病人也需要买单。

3多家经销商提高价格

在药物到达患者手中之前，肯定要经过几个经销商的提价，这你是知道的。

4高增值税

在中国，除了进口税，进口药品还要缴纳17%的增值税。这种高税收最终会落到病人身上。

最后是中国的药品审批成本

在中国，进口药物需要完成临床试验才能获得批准。这些试验和等待费用将包含在药品价格中，由患者承担。

为什么有些抗癌药很难纳入医保？

医疗保险是基本医疗保险的简称，“基本”二字表示不是高端医疗，就像你的业务单位报销火车票价，但不报销飞机票价，也是这个道理。所以医保包含的药品基本都是普通药品，比如感冒药、降压药、降糖药等。一些最新的高端药和贵的药比较少见。原因是钱。

国民医疗保险就像一个巨大的资金池。如果所有的药都报销了，多交药少交钱，那么这个资金池迟早会干涸。所以国家健康险局要经过周密的计算，既能保证资金进出的动态平衡，又能最大限度地让大家受益。截至目前，已有35种癌症药物降价进入医保，涉及肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、骨髓瘤等癌症。然而，对于没有将“救命药”纳入医疗保险的患者来说，经济负担仍然很重。

被动靶向制剂（passive targeting preparation)即自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常粒径在25~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。

单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括igg，补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用（内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度，也就决定了吞噬的途径和机制。

被动靶向制剂的载药微粒包括：脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。

① 脂质体

系指将药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊，为类脂小球或液晶微囊。

② 靶向乳剂

乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性。

油状药物或亲脂性药物制成的O/W或O/W/O静脉复乳，使得原药物浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富的组织器官。

③ 微囊和微球

指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体或囊泡。

④ 纳米囊和纳米球

纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。粒径10~1000nm在水中形成近似胶囊的的溶液。可穿透细胞壁打靶点，不阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。 微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方制剂中的配伍禁忌。中国研制的中药挥发油类微囊已有10余种，如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（磁性微囊、pH敏感微囊）起到靶向释药作用。

微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸、丙交酯乙脂类共聚物等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。

靶向微球可分为三类：普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球。如以高分子生物降解聚碳酸酯[poly（DTC-co-TMC）90∶10]为载体，制备出一种新型的含肿瘤坏死因子（INF）并具有强烈磁性的聚碳酸酯磁性微球。以壳聚糖为载体制成的金雀异黄素（Genistein，4′，5，7-三羟基异黄酮）微球胶囊制剂，对肺与脾的选择性强，并且药物在较长时间内保持一定的血药浓度，具有一定的缓释性。 纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯（PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒径为nm级固态胶体粒子，分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米粒。这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。如用乳化法制备了125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒（168±62）nm，研究表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中。采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米，动物实验表明，该制剂在体内有良好的靶向性。最新的研究表明，甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适合于临床运用。

靶向制剂应具备的要求如下：

一、靶向制剂又称靶向给药系统（简称TODDS）

指借助载体、配体或抗体，将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性的浓集于位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

可利用人体的生物学特性，如pH梯度（口服制剂的结肠靶向）、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境（如PH值）和一些物理手段（如磁场）。

二、靶向制剂的特点：

使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度；

成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个因素。

三、靶向制剂的分类：

（1）按载体的不同，可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂

（2）按给药途径的不同，可分为：口腔给药系统

直肠给药系统

结肠给药系统

皮肤给药系统

眼用给药系统

（3）按靶向部位的不同，可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂。

靶向制剂的分类：

依据靶向到达的部位，分为三级：

一级，指到达靶组织或器官；二级，指到达细胞，（如肿瘤细胞而不是正常细胞、肝细胞而不是kupffer细胞）；

三级，指到达细胞内的特定部位。

依据靶向的传递机理，分为三类：被动靶向制剂，主动靶向制剂，物理化学靶向制剂。

脂质体区别于其它普通制剂的一个重要特点是其具有靶向性。脂质体的靶向性分为被动靶向性和主动靶向性，被动靶向性是脂质体进入人体后的自然分布，即静注体内的脂质体主要定位于肝、脾、骨髓、血液中的巨噬细胞等；而主动靶向性是改变脂质体被动靶向性的特点，使其定位于特定的细胞、组织、器官，这受到了脂质体粒子大小及毛细血管种类的限制。脂质体的靶向性可以通过放射性元素标记或高效液相色谱分析法检验得以验证

通过改变脂质体的给药方式、给药部位和粒径来调整其靶向，另外，还可在脂质体上连接某种识别分子，通过其与靶细胞的特异性结合来实现专一靶向性。

靶向性是脂质体作为药物载体最突出的优点，脂质体进入体内后，主要被网状内皮系统吞噬，从而使所携带的药物，在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。 阳性脂质体（cationic liposome）又称阳离子脂质体，正电荷脂质体（Positiveiy charged liposome）是一种本身带有正电荷的脂质囊泡。

⒊11 阳性脂质体的组成 大多数阳性脂质体是由一种中性磷脂和一种或多种阳性成分组成。

中性磷脂成分：阳性脂质体中使用的中性磷脂成分上与常规脂质体相似，如胆固醇（cho1）、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酚乙醇胺（PE）等。

阳性成分：多为合成的双链季铵盐型表面活性剂，具有体外稳定性好，体内可被生物降解的优点，但均具有一定的细胞毒性。

⒊12 阳性脂质体介导的基因转染作用机制 介导转染过程中，阳性脂质体的主要作用在于DNA形成复合物，介导与细胞的作用，并将DNA释放到细胞中，实现基因转染。

⒊13 阳性脂质体在基因治疗中的应用 阳性脂质体作为一种可供选择的基因传递载体具有下列优点：

⑴可防止核酸被体内物质降解，可将其特异性传递到靶细胞中；

⑵无毒、无免疫性，具有生物惰性，可生物降解；

⑶易于制备，使用方便，可将大的DAN片断转运到细胞中；

⑷基因转染率高，100%离体细胞可以瞬间表达外源基因。

阳离子脂质体的另一组分为不带电荷的中型脂质分子，叫辅助脂（helper lipid）DOPE是一种重要的辅助脂。

隐性脂质体（长循环脂质体）

隐形脂质体或长循环脂质体的组成中含有亲水性聚合物一聚乙二醇（PEG）的二硬脂酸磷酯酰胺（DSPE）的衍生物（PEG-DSPE）。 ⒊31 第一代免疫脂质体（IML) 是指连有单克隆抗体的脂质体。通过单克隆抗体与靶细胞的特异结合，将脂质体包载的药物导向靶组织，赋予脂质体主动靶向性。

⒊32 第二代免疫脂质体 此技术包括PEG含有的长循环脂质体，使抗体或配体结合到脂质体表面。

⒊33 第三代免疫脂质体 为了增加长效脂质体的靶向性，将抗体或其它配体连接于长效脂质体表面上的聚合物（如PEG）链的末端上，从而避免了PEG链对靶位识别的干扰，得到一种新型脂质体。 在脂质体组分中加入少量适宜的表面活性剂，可以形成柔性脂质体。柔性脂质体对水溶性大分子药物经皮渗透具有促进作用。

普通脂质体粒径小于柔性脂质体，但由于无胆酸钠的存在，使刚性较大，难以促进药物的经皮转运。

脂质体是将载药颗粒微细化的一种重要技术方法，虽然它本身并不是固体粉末，但是通过制剂的手段，可以将其制成各种固体粉末剂型。