转移性结直肠癌的精准治疗

转移性结直肠癌的精准治疗,第1张

引言

在全球范围内,结直肠癌发病率位居第三位,死亡率位居第二位。

在我国,结直肠癌发病率已跃升至第二位,死亡率位居第五位。

自1960年代至今,5-FU(5-氟尿嘧啶)联合奥沙利铂或伊利替康的化疗方案,一直是转移性结直肠癌治疗的基石。

近些年,抑制血管新生的药物(如抗VEGF单抗,贝伐珠单抗),抗EGFR单抗(如西妥昔单抗),逐渐获批与化疗联合,用于转移性结直肠的一线和二线治疗。

此外,三氟尿苷/替吡拉西(TAS-102)、瑞格菲尼、呋奎替尼用于三线治疗和挽救治疗。

如何根据结直肠癌的分子生物学特征、肿瘤位置、既往治疗、患者状态等因素进行精准治疗,对转移性结直肠癌的治疗至关重要。

下面,我们一起来了解一下结直肠癌如何精准治疗,使患者获益最大化。

01 手术治疗

对于发生肝转移或肺转移的结直肠癌患者,经外科评估后,如果可以手术切除,进行手术切除。

对于潜在可手术切除的转移性结直肠癌患者,进行转化治疗(conversion therapy)后,约40%的患者可以进行手术。然而,手术后仍有75%的复发率。

转化治疗没有明确的标准治疗方案,通常是:

A 对于RAS 基因野生型患者,双药化疗(FOLFOX/FOLFIRI)+ EGFR抗体(西妥昔单抗)。

B 对于RAS基因突变和右半结肠癌患者,双联或三联化疗(FOLFOXIRI)+VEGF单抗(贝伐单抗)。

02 一线治疗

大多数转移性结直肠癌的标准一线治疗方案,是两种不同组合的双药化疗:

A 氟嘧啶(5-FU/亚叶酸)+ 伊立替康,即FOLFIRI组合

B 5-FU/亚叶酸或卡培他滨 + 奥沙利铂,即FOLFOX或CapOX

两种化疗的疗效相当,只是不良反应有所不同。联合伊利替康的化疗组合胃肠道不良反应发生率更高,而联合奥沙利铂的化疗组合易导致严重的周围神经病变。

化疗3药联用,比如 FOLFOXIRI,可能比2药联用疗效更好,但副作用也更大。适用于没有严重合并疾病,或急需缩小肿瘤体积的患者。

在转移性结直肠癌的一线治疗中,为了更进一步增强疗效,化疗常与EGFR单抗,如西妥昔单抗,或VEGF单抗,如贝伐单抗,联合治疗。

EGFR单抗用于RAS 基因和BRAF基因均为野生型的左半结肠癌患者,方案为:化疗双联(FOLFOX/FOLFIRI)+ EGFR单抗(西妥昔单抗)。

VEGF单抗没有生物标志物作为用药指导,通常用于RAS基因突变患者,方案为:双联或三联化疗(FOLFOXIRI)+VEGF单抗(贝伐单抗)。

另外,病变的发生位置对治疗方案的选择也有影响。

位于右半结肠(盲肠、升结肠和横结肠)的结直肠癌通常具有特定的组织学和分子特征: 低分化、高粘蛋白表达、BRAF突变和MSI,总体预后相对较差 。

由于EGFR单抗对右半结肠癌患者未显示获益, 无论是否伴RAS突变,右半结肠癌患者的一线治疗不联合使用EGFR单抗,而是使用VEGF单抗 。

03 维持治疗

如表1所示,在一线诱导治疗后,由于化疗毒性较大,对治疗有反应但不能进行切除的患者,通常在4-6个月内转为维持治疗。

与停药相比,5-FU联合贝伐单抗的维持治疗,患者能够获得PFS(无进展生存)获益。

04 二线治疗

一线治疗疾病进展后,大部分患者不得不接受二线治疗,以延长生存期。

二线治疗方案的选择,取决于病人和疾病情况,以及一线治疗的方案。

关于单抗治疗,一线接受过EGFR单抗治疗的患者,通常在二线转为抗血管生成药物---贝伐单抗。

在一线治疗中使用贝伐单抗,二线治疗更换化疗方案后,仍可以继续与贝伐单抗联用。

对于RAS野生型的患者,二线治疗中应用抗EGFR单抗单药或与化疗联合都有治疗作用。然而,如果一线已经使用EGFR单抗,二线治疗不建议继续使用,而是改用贝伐单抗。

另外,与一线治疗的建议一致,右半结肠癌患者在二线治疗不建议使用抗EGFR单抗进行治疗。

05 三线和四线治疗

二线进展后的三线和四线治疗,主要包括核苷类药物TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶)、多酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和呋奎替尼。

有临床研究显示,TAS-102与贝伐单抗联合使患者获益,因此也可以考虑在后线治疗中二者联用。

06 免疫治疗

在化疗和靶向治疗之外,免疫治疗已经成为转移性结直肠癌治疗的第三个重要选择。

约5%的转移性结直肠癌患者携带MSI-H/dMMR的患者。这部分患者可以选择PD-1单抗治疗。

研究显示,PD-1单抗帕博丽珠单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)的治疗反应率(ORR)分别达到40%和31%。

当CTLA-4单抗(伊匹木单抗,尚未在中国获批上市)与纳武单抗联用,疗效进一步改善,治疗反应率(ORR)达到55%,疾病控制率(DCR)80%,12个月生存率85%。

基于以上数据,FDA已批准CTLA-4单抗联合PD-1单抗用于携带MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线和后线治疗。

对于大部分(95%)不携带MSI-H/dMMR的患者,仅仅使用免疫检查点抑制剂的疗效不显著。对这部分患者,不少临床研究正在尝试免疫检查点抑制剂与其他药物的联合治疗。

不同的联合方式如下图:

07 EGF/MAPK通路小分子抑制剂

结直肠癌EGF/MAPK通路分子发生突变很常见。最常见的突变分子是KRAS、NRAS和BRAF。

下图是针对MAPK信号通路突变的单抗药物和小分子药物。

下图中的一部分药物,如ADC药物(T-DXd和T-DM1)、MEK抑制剂(Binimetinib和Trametinib)、PI3K抑制剂(Alpelisib)等尚未获批用于晚期结直肠癌的治疗,目前处于临床试验阶段,或理论上对晚期结直肠癌有潜在治疗作用。

(1)靶向HER2过表达的治疗

据报道,HER2过度表达的频率在乳腺癌中为20-25%,在胃食管腺癌中为10-15%,但只存在于约3-5%的结直肠癌患者。

在有条件的情况下,对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态检测。

靶向HER2(ERBB2)的单抗和小分子药物对于乳腺癌和胃癌已经是标准治疗的一部分。目前正在逐渐扩展至结直肠癌的治疗。

RAS野生型-HER2过度表达的结直肠癌患者预后不良,且对EGFR抗体治疗有耐药性。这就为靶向HER2过表达结直肠癌的治疗提出了必要性。

一项II期临床试验,探索了曲妥珠单抗(Trastuzumab,靶向HER2的单抗)联合拉帕替尼(lapatinib,小分子HER2抑制剂),对标准治疗(包括西妥昔单抗)耐药结直肠癌患者的疗效。HER2激活(扩增、过表达、激活性突变)亚组患者的治疗反应率(ORR)达到38%,无进展生存期(PFS)56个月。说明针对HER2激活的靶向治疗能使患者临床获益。

目前,靶向HER2过表达的ADC(antibody-drug conjugate,抗体偶联药物)药物,如图2中的T-DXd和T-DM1,也初步显示能使结直肠癌患者获益。

因此,靶向HER2治疗,对标准治疗无效的RAS野生型结直肠癌是一种可行的治疗选择。

(2)靶向BRAF突变的治疗

BRAF突变发生在5-10%结直肠癌,主要是V600E型。

BRAF V600E突变结直肠癌的典型特征是: 右结直肠癌、肿瘤分化不良、腹膜转移和DNA高甲基化和微卫星不稳定(MSI) 。

由于BRAF V600E突变结直肠癌的治疗反应性差,且预后不良,一线治疗通常采用3药化疗(FOLFOXIRI)联合贝伐单抗。

在二线治疗,BRAF V600E突变常与MSI-H并存。如果检测到存在MSI-H,优先使用免疫检查点抑制剂进行治疗。

对于无MSI-H的BRAF-V600E突变患者,欧盟药监局批准康奈非尼(Encorafenib)联合西妥昔单抗作为二线治疗方案。

(3)其他突变抑制剂

NTRK基因融合在结直肠癌非常罕见,发生率约为035%。

对于一线和二线标准治疗后进展,经检测发现NTRK基因融合突变的患者,可以使用靶向NTRK的拉罗替尼(larotrectinib)或恩曲替尼( entrectinib)进行治疗。

RAS突变和TP53突变虽然在结直肠癌更常见,但由于二者分子结构和功能特性的特殊性,开发抑制剂药物难度很大。

目前有两种针对KRAS G12 C突变的抑制剂:Sotorasib和Adagrasib,早期临床试验显示对晚期结直肠癌的治疗反应率(ORR)分别为71%和22%。

总结

近年来,转移性结直肠癌的治疗有了很大的改善。

采用最新化疗和靶向治疗方案进行转化治疗,一部分转移性结直肠癌患者获得手术切除转移灶的机会,甚至被治愈。

对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者,根据基因突变(RAS/RAF/MSI)类型和临床特征(病灶处于右半结肠还是左半结肠,以及患者身体状况)选择不同的治疗方案,明显优化了治疗效果。

对生物标记物,如dMMR/MSI-H、HER2扩增、BRAF V600E突变和NTRK 融合,进行检测,进一步使患者获得精准治疗的机会,从相应的免疫治疗或靶向治疗中获益(表2)。

然而,转移性结直肠癌的精准治疗还有很大的提升空间,还需要开发出更多的生物标记物和对应的精准治疗药物。

参考文献

[1] Precision medicine for metastatic colorectal cancer in clinical practice Ther Adv Med Oncol 2022, Vol 14: 1–25

[2] Landscape of Immunotherapy Options for Colorectal Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives beyond Immune Checkpoint Blockade Life 2022, 12, 229

[3] HER2 targeted therapy in colorectal cancer: New horizons Cancer Treat Rev2022 Feb 22;105:102363

[4] CSCO 结直肠癌诊疗指南 2020

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