传统治疗无效，抗癌新药成功清除患者的癌细胞！国内开始试验了

不久前，世卫组织国际癌症研究机构发布了《全球癌症数据报告》，报告显示，全球患癌人数逐年增多，而中国的增速十分明显， 预计2020年将新增457万人，占全世界的237% 。

很多人也真切感受到了癌症的存在，不少家庭也陷入癌症难题，因此，抗癌药物的研发显得越来越重要。

新型药物的出现，不仅是人类“对弈”癌症的又一次胜利。一颗药，也让不少家庭从支离破碎中破壁重圆。

看到照片中的小女孩，你是否已被她灿烂的笑容所感染？看着照片里的她，你可能想象不到，6岁的Lakelynn，在3年前被医生诊断为“无法可治”的恶性肿瘤。

在Lakelynn 3岁时，她觉得胳膊有点痛，以为是受伤了，然而爸爸妈妈带她去医院检查，却什么也没发现。

但后来Lakelynn的胳膊越来越痛，甚至无法入睡。进一步检查才发现Lakelynn的右臂上竟然长了一个肿瘤，并且包裹着右臂的神经。经过活检后，病理诊断为肉瘤，但无法判断出是哪种亚型。

更糟的是，没有医生知道该如何治疗Lakelynn——肉瘤的位置无法手术，也无法放疗。也就是说，Lakelynn即将要面对失去右臂的可能。

看着痛苦的女儿，Lakelynn的父母心如刀割。

但就在这个时候，医生告知Lakelynn的基因存在NTRK融合。或许可以尝试一款代号为LOXO-101（larotrectinib， 拉罗替尼 ）新药。

命悬一线的Lakelynn，经过多方努力，顺利加入新药的临床试验。

在接受拉罗替尼治疗后，Lakelynn的肿瘤开始迅速缩小。经过3年的临床试验，如今她无法检测出癌细胞，已重新回到校园，在学校和操场上放声大笑和奔跑。

Lakelynn只是新药试验的受益者之一，在横跨17类NTRK融合癌患者的临床试验中，入组的55位患者，拉罗替尼的总缓解率达75%，其中22%的患者甚至显示肿瘤消失。

基于多项卓越的临床数据，2018年11月，拉罗替尼作为 全球首个不区分肿瘤来源的靶向药 ，震撼上市。

根据临床效果的分析结果，拉罗替尼治疗NTRK融合阳性的肉瘤成人患者整体缓解率达到72%，治疗融合阳性的肉瘤儿童患者，缓解率达93%，治疗NTRK融合阳性非小细胞肺癌患者，4例中有3例都出现持续反应。

2020年4月AACR公布的最新三项临床试验拓展分析中，拉罗替尼刷新了17类癌症（肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌）的治疗数据。

无论哪种癌症类型，针对NTRK基因融合患者的晚期癌症有效率均达79%。

然而科学家经过研究发现，拉罗替尼的耐药机理和EGFR情况类似，主要是靶点本身（NTRK基因）产生了新的突变。

一般情况下，患者在接受拉罗替尼治疗大约14个月后就会不可避免地出现耐药。

作为一款“革命性”药物拉罗替尼的价格不菲，据官方公布价格，成人每年的费用为393,600美元（近260万人民币）。

这个价格可是相当于一线城市边缘一套房子的价格了。对于众多患者而言，新药似乎可望而不可及。

但好消息是，拉罗替尼针对成人实体瘤和儿童实体瘤的两项试验终于正式在国内开始招募患者了！

然而这把钥匙却像钻石一样珍贵，不是每个患者都能获得的。必须通过基因检测证实存在 NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤 才能有机会获得试验资格。

在国外，已有试验者分享了他们的临床试验过程，患者米歇尔因肿瘤包围气管无法手术，而在试用新药后，仅仅在治疗后的24小时内，就对药物作出了反应。在治疗两个月后，肿瘤已缩小60%。

期待中国患者也能从招募实验中，获得惊喜的数据。#谣零零计划# #39 健康 超能团#

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引言

在全球范围内，结直肠癌发病率位居第三位，死亡率位居第二位。

在我国，结直肠癌发病率已跃升至第二位，死亡率位居第五位。

自1960年代至今，5-FU（5-氟尿嘧啶）联合奥沙利铂或伊利替康的化疗方案，一直是转移性结直肠癌治疗的基石。

近些年，抑制血管新生的药物（如抗VEGF单抗，贝伐珠单抗），抗EGFR单抗（如西妥昔单抗），逐渐获批与化疗联合，用于转移性结直肠的一线和二线治疗。

此外，三氟尿苷/替吡拉西（TAS-102）、瑞格菲尼、呋奎替尼用于三线治疗和挽救治疗。

如何根据结直肠癌的分子生物学特征、肿瘤位置、既往治疗、患者状态等因素进行精准治疗，对转移性结直肠癌的治疗至关重要。

下面，我们一起来了解一下结直肠癌如何精准治疗，使患者获益最大化。

01 手术治疗

对于发生肝转移或肺转移的结直肠癌患者，经外科评估后，如果可以手术切除，进行手术切除。

对于潜在可手术切除的转移性结直肠癌患者，进行转化治疗（conversion therapy）后，约40%的患者可以进行手术。然而，手术后仍有75%的复发率。

转化治疗没有明确的标准治疗方案，通常是：

A 对于RAS 基因野生型患者，双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR抗体（西妥昔单抗）。

B 对于RAS基因突变和右半结肠癌患者，双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。

02 一线治疗

大多数转移性结直肠癌的标准一线治疗方案，是两种不同组合的双药化疗：

A 氟嘧啶（5-FU/亚叶酸）+ 伊立替康，即FOLFIRI组合

B 5-FU/亚叶酸或卡培他滨 + 奥沙利铂，即FOLFOX或CapOX

两种化疗的疗效相当，只是不良反应有所不同。联合伊利替康的化疗组合胃肠道不良反应发生率更高，而联合奥沙利铂的化疗组合易导致严重的周围神经病变。

化疗3药联用，比如 FOLFOXIRI，可能比2药联用疗效更好，但副作用也更大。适用于没有严重合并疾病，或急需缩小肿瘤体积的患者。

在转移性结直肠癌的一线治疗中，为了更进一步增强疗效，化疗常与EGFR单抗，如西妥昔单抗，或VEGF单抗，如贝伐单抗，联合治疗。

EGFR单抗用于RAS 基因和BRAF基因均为野生型的左半结肠癌患者，方案为：化疗双联（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR单抗（西妥昔单抗）。

VEGF单抗没有生物标志物作为用药指导，通常用于RAS基因突变患者，方案为：双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。

另外，病变的发生位置对治疗方案的选择也有影响。

位于右半结肠（盲肠、升结肠和横结肠）的结直肠癌通常具有特定的组织学和分子特征： 低分化、高粘蛋白表达、BRAF突变和MSI，总体预后相对较差 。

由于EGFR单抗对右半结肠癌患者未显示获益， 无论是否伴RAS突变，右半结肠癌患者的一线治疗不联合使用EGFR单抗，而是使用VEGF单抗 。

03 维持治疗

如表1所示，在一线诱导治疗后，由于化疗毒性较大，对治疗有反应但不能进行切除的患者，通常在4-6个月内转为维持治疗。

与停药相比，5-FU联合贝伐单抗的维持治疗，患者能够获得PFS（无进展生存）获益。

04 二线治疗

一线治疗疾病进展后，大部分患者不得不接受二线治疗，以延长生存期。

二线治疗方案的选择，取决于病人和疾病情况，以及一线治疗的方案。

关于单抗治疗，一线接受过EGFR单抗治疗的患者，通常在二线转为抗血管生成药物---贝伐单抗。

在一线治疗中使用贝伐单抗，二线治疗更换化疗方案后，仍可以继续与贝伐单抗联用。

对于RAS野生型的患者，二线治疗中应用抗EGFR单抗单药或与化疗联合都有治疗作用。然而，如果一线已经使用EGFR单抗，二线治疗不建议继续使用，而是改用贝伐单抗。

另外，与一线治疗的建议一致，右半结肠癌患者在二线治疗不建议使用抗EGFR单抗进行治疗。

05 三线和四线治疗

二线进展后的三线和四线治疗，主要包括核苷类药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）、多酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和呋奎替尼。

有临床研究显示，TAS-102与贝伐单抗联合使患者获益，因此也可以考虑在后线治疗中二者联用。

06 免疫治疗

在化疗和靶向治疗之外，免疫治疗已经成为转移性结直肠癌治疗的第三个重要选择。

约5%的转移性结直肠癌患者携带MSI-H/dMMR的患者。这部分患者可以选择PD-1单抗治疗。

研究显示，PD-1单抗帕博丽珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的治疗反应率（ORR）分别达到40%和31%。

当CTLA-4单抗（伊匹木单抗，尚未在中国获批上市）与纳武单抗联用，疗效进一步改善，治疗反应率（ORR）达到55%，疾病控制率（DCR）80%，12个月生存率85%。

基于以上数据，FDA已批准CTLA-4单抗联合PD-1单抗用于携带MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线和后线治疗。

对于大部分（95%）不携带MSI-H/dMMR的患者，仅仅使用免疫检查点抑制剂的疗效不显著。对这部分患者，不少临床研究正在尝试免疫检查点抑制剂与其他药物的联合治疗。

不同的联合方式如下图：

07 EGF/MAPK通路小分子抑制剂

结直肠癌EGF/MAPK通路分子发生突变很常见。最常见的突变分子是KRAS、NRAS和BRAF。

下图是针对MAPK信号通路突变的单抗药物和小分子药物。

下图中的一部分药物，如ADC药物（T-DXd和T-DM1）、MEK抑制剂（Binimetinib和Trametinib）、PI3K抑制剂（Alpelisib）等尚未获批用于晚期结直肠癌的治疗，目前处于临床试验阶段，或理论上对晚期结直肠癌有潜在治疗作用。

（1）靶向HER2过表达的治疗

据报道，HER2过度表达的频率在乳腺癌中为20-25%，在胃食管腺癌中为10-15%，但只存在于约3-5%的结直肠癌患者。

在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态检测。

靶向HER2（ERBB2）的单抗和小分子药物对于乳腺癌和胃癌已经是标准治疗的一部分。目前正在逐渐扩展至结直肠癌的治疗。

RAS野生型-HER2过度表达的结直肠癌患者预后不良，且对EGFR抗体治疗有耐药性。这就为靶向HER2过表达结直肠癌的治疗提出了必要性。

一项II期临床试验，探索了曲妥珠单抗（Trastuzumab，靶向HER2的单抗）联合拉帕替尼（lapatinib，小分子HER2抑制剂），对标准治疗（包括西妥昔单抗）耐药结直肠癌患者的疗效。HER2激活（扩增、过表达、激活性突变）亚组患者的治疗反应率（ORR）达到38%，无进展生存期（PFS）56个月。说明针对HER2激活的靶向治疗能使患者临床获益。

目前，靶向HER2过表达的ADC（antibody-drug conjugate，抗体偶联药物）药物，如图2中的T-DXd和T-DM1，也初步显示能使结直肠癌患者获益。

因此，靶向HER2治疗，对标准治疗无效的RAS野生型结直肠癌是一种可行的治疗选择。

（2）靶向BRAF突变的治疗

BRAF突变发生在5-10%结直肠癌，主要是V600E型。

BRAF V600E突变结直肠癌的典型特征是： 右结直肠癌、肿瘤分化不良、腹膜转移和DNA高甲基化和微卫星不稳定（MSI） 。

由于BRAF V600E突变结直肠癌的治疗反应性差，且预后不良，一线治疗通常采用3药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐单抗。

在二线治疗，BRAF V600E突变常与MSI-H并存。如果检测到存在MSI-H，优先使用免疫检查点抑制剂进行治疗。

对于无MSI-H的BRAF-V600E突变患者，欧盟药监局批准康奈非尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗作为二线治疗方案。

（3）其他突变抑制剂

NTRK基因融合在结直肠癌非常罕见，发生率约为035%。

对于一线和二线标准治疗后进展，经检测发现NTRK基因融合突变的患者，可以使用靶向NTRK的拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼（ entrectinib）进行治疗。

RAS突变和TP53突变虽然在结直肠癌更常见，但由于二者分子结构和功能特性的特殊性，开发抑制剂药物难度很大。

目前有两种针对KRAS G12 C突变的抑制剂：Sotorasib和Adagrasib，早期临床试验显示对晚期结直肠癌的治疗反应率（ORR）分别为71%和22%。

总结

近年来，转移性结直肠癌的治疗有了很大的改善。

采用最新化疗和靶向治疗方案进行转化治疗，一部分转移性结直肠癌患者获得手术切除转移灶的机会，甚至被治愈。

对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者，根据基因突变（RAS/RAF/MSI）类型和临床特征（病灶处于右半结肠还是左半结肠，以及患者身体状况）选择不同的治疗方案，明显优化了治疗效果。

对生物标记物，如dMMR/MSI-H、HER2扩增、BRAF V600E突变和NTRK 融合，进行检测，进一步使患者获得精准治疗的机会，从相应的免疫治疗或靶向治疗中获益（表2）。

然而，转移性结直肠癌的精准治疗还有很大的提升空间，还需要开发出更多的生物标记物和对应的精准治疗药物。

参考文献

[1] Precision medicine for metastatic colorectal cancer in clinical practice Ther Adv Med Oncol 2022, Vol 14: 1–25

[2] Landscape of Immunotherapy Options for Colorectal Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives beyond Immune Checkpoint Blockade Life 2022, 12, 229

[3] HER2 targeted therapy in colorectal cancer: New horizons Cancer Treat Rev2022 Feb 22;105:102363

[4] CSCO 结直肠癌诊疗指南 2020