印度达沙替尼的药物应用

印度达沙替尼[1]属多酪氨酸激酶抑制剂，达沙替尼（Dasatinib Tabs）主要应用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。　同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。 达沙替尼的主要不良反应包括：骨髓抑制(血小板减少、中性粒细胞减少和贫血)、出血、体液潴留和QT间期延长等。

药物治疗学分组：蛋白激酶抑制剂，ATC编码：L01XE06

达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在06～08nmol的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。

体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区突变、激酶包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通路，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在此纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶

在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同时延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。

上消化道大量出血的病因很多，常见的有消化性溃疡、急性胃粘膜损害、食管胃底静脉曲张和胃癌。在临床上也应考虑一些少见或罕见的病因，以免造成漏诊与误诊。 可归纳列述如下：

1．上胃肠道疾病

（1）食管疾病食管炎(反流性食管炎、食管憩室炎)，食管癌，食管消化性溃疡，食管损伤。 （2）胃十二指肠疾病消化性溃疡，急性胃炎(非甾体消炎药如乙酰水杨酸、保泰松、吲哚美辛等或嗜酒引起的急性胃粘膜损害)，慢性胃炎，胃粘膜脱垂，胃癌，急性胃扩张，十二指肠炎，卓艾(Zollinger-Ellison)综合征，胃手术后病变(胆汁反流性吻合口炎与残胃炎、缝线引起吻合口与残胃粘膜糜烂、残胃癌)。 （3）空肠疾病空肠克隆病，胃肠吻合术后空肠溃疡。

2．门静脉高压引起上消化道出血

食管、胃底静脉曲张破裂 （1）结节性肝硬化，血吸虫病性肝纤维化，胆汁性肝硬化等。 （2）门静脉阻塞：门静脉炎，门静脉血栓形成，门静脉受邻近肿块压迫。 （3）肝静脉阻塞综合征(Budd-Chiari综合征)。

3．上胃肠道邻近器官或组织的疾病

（1）胆道出血胆管或胆囊结石，胆道蛔虫病，胆囊或胆管癌，术后胆总管引流管造成的胆道受压坏死，肝癌、肝脓肿或肝动脉瘤破入胆道。 （2）胰腺疾病累及十二指肠胰腺癌，急性胰腺炎并发脓肿溃破。 （3）动脉瘤破入食管、胃或十二指肠，主动脉瘤，肝或脾动脉瘤破裂。 （4）纵隔肿瘤或脓肿破入食管。

4．全身性疾病

（1）血液病白血病，血小板减少性紫癜，血友病，弥散性血管内凝血及其他凝血机制障碍。 （2）尿毒症。 （3）血管性疾病动脉粥样硬化，过敏性紫癜，遗传性出血性毛细血管扩张(Rendu-Osier-Weber病)，弹性假黄瘤等。 （4）结节性多动脉炎，系统性红斑性狼疮或其他血管炎。 （5）应激性溃疡败血症，创伤、烧伤或大手术后，休克，肾上腺糖皮质激素治疗后，脑血管意外或其他颅脑病变，肺气肿与肺原性心脏病，急性呼吸窘迫综合征，重症心衰等引起的应激状态。

临床表现

1呕血和（或）黑便：是上消化道出血的特征性表现。出血部位在幽门以上者常有呕血和黑便，在幽门以下者可仅表现为黑便。但是出血量少而速度慢的幽门以上病变可仅见黑便，而出血量大、速度快的幽门以下的病变可因血液反流入胃，引起呕血。呕血与黑便的颜色、性质亦与出血量和速度有关。呕血呈现红色或血块提示出血量大且速度快，血液在胃内停留时间短，未经胃酸充分混合即偶出；如呕血呈棕褐色咖啡渣样，则表明血液在胃内停留时间长，经胃酸作用形成正铁血红素所致。柏油样黑便，粘稠而发亮，是因血红蛋白中铁与肠内硫化物作用形成硫化铁所致；当出血量大且速度快时，血液在肠内推进快，粪便可呈暗红色甚至鲜红色，需要与下消化道出血鉴别；反之，空肠、回肠的出血如出血量不大，在肠内停留时间较长，也可表现为黑便，需与上消化道出血鉴别。 2出血量400ml以内可无症状，出血量中等可引起贫血或进行性贫血、头晕软弱无力，突然起立可产生晕厥、口渴，肢体冷感及血压偏低等。大量出血达全身血量30－50％（约1500－2500ml）即可产生休克，表现为烦躁不安或神志不清、面色苍白，四肢湿冷、口唇发绀、呼吸困难、血压下降至测不到，脉压差缩小（小于333-4kpa)及脉搏快而弱（脉率大于120次／分）等，若处理不当，可导致死亡; 3氮质血症; 4中度或大量出血病例，于24小时内发热，多在38．5度以下，持续数日至一周不等; 5体征：消瘦，左锁骨上凹淋巴结肿大、上腹包块者多见于胃癌；蜘蛛痣、脾大、腹水者多见于门脉高压胃底食管静脉曲张破裂；黄疸、胆囊肿大、剧烈上腹痛，呕血呈条状血块，提示肝外型胆道出血；皮肤粘膜出血提示有全身性疾病，如皮肤粘膜尤其颜面、上肢皮肤及口腔、鼻咽部粘膜有毛细血管扩张和毛细血管瘤，见于遗传性出血性毛细血管扩张症。

诊断依据

确诊

1有引起上消化道出血的原发病，如消化性溃疡、肝硬化、慢性胃炎及应激性病变等; 2呕血和（或）黑便; 3出血不同程度时可出现相应的表现，轻者可无症状，严重者可发生出血性休克; 4发热; 5氮质血症; 6急诊内镜可发现出血源

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[u]可能增加达沙替尼血浆浓度的活性成分[/u]体外研究表明，达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。根据体外实验的结果，在临床相关的浓度下，达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究来评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及其临床意义尚不详。[u]可能降低达沙替尼血浆浓度的活性成分[/u]当达沙替尼在每晚给予600mg的利福平（强效CYP3A4诱导剂），连续给药8天后，达沙替尼的AUC降低了82%。其它能够诱导CYP3A4活性的药物（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂例如圣约翰草）可能也会增加达沙替尼代谢并降低达沙替尼的血浆浓度。因此，不推荐强效CYP3A4诱导剂与达沙替尼同时使用。在适合接受利福平或其它CYP3A4诱导剂的患者中，应当使用其它酶诱导作用较低的药物。组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂：长期使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂（例如法莫替丁和奥美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能会降低达沙替尼的暴露。在一项针对健康受试者的单次给药研究中，在单次给予本品前10小时给予法莫替丁可使达沙替尼暴露降低61%。在接受本品治疗的患者中，应当考虑使用抗酸药替换H2拮抗剂或质子泵抑制剂（见注意事项）。抗酸药：非临床数据证实，达沙替尼的溶解度依赖于pH值。在健康受试者中，氢氧化铝/氢氧化镁抗酸药与本品同时使用可使单次给予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，当在单次给予本品前2小时给予抗酸药时，未观察到达沙替尼的浓度或暴露发生相关的变化。因此，抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用（见注意事项）。[u]血浆浓度可被达沙替尼改变的活性成分[/u]达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。在一项针对健康受试者的研究中，单次给予100mg的达沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一种CYP3A4底物）的AUC和Cmax分别增加20%和37%。不能排除多次给予达沙替尼后会增加这种作用的可能性。因此，当达沙替尼与已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类（麦角胺，双氢麦角胺）（见注意事项）。体外研究数据表明，达沙替尼具有与CYP2C8底物（如格列酮类）相互作用的潜在风险。

在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察。