MRD(微小残留病灶)检测的原理、优势和不足

MRD(微小残留病灶)检测的原理、优势和不足,第1张

引言

恶性血液病学领域有众多三个字母的缩写: MDS( myelodysplastic syndrome, 骨髓增生异常综合征)、CML(chronic myeloid leukemia,慢性髓性白血病)、ALL(acute lymphoblastic leukemia,急性淋巴细胞白血病)、CLL(chronic lymphoblastic leukemia,慢性淋巴细胞白血病) 等等,不胜枚举。

MRD,即可测量的残留疾病(Measurable Residual Disease), 也称为最小残留病灶(minimal residual disease),已经成为另一个血液肿瘤领域最常见的三字母缩写。

MRD,是指白血病/淋巴瘤/骨髓瘤患者经治疗缓解后,体内仍残留少量癌细胞的状态,最终可能会引起疾病复发。

MRD检测逐渐成为判断疗效和预后的预测指标之一。

MRD检测指的是什么?

MRD检测可以识别出传统方法可能检测不到的少量恶性细胞。

传统检测方法,比如免疫组化或免疫荧光,检测恶性细胞的敏感度大约为100个细胞中能检测到1个细胞(1%)。

与传统检测方法相比,NGS(next-generation sequencing,二代测序)或NGF( next-generation flow cytometry,二代流式),可以显著提高MRD检测的敏感性。

NGS和NGF检测MRD恶性细胞的敏感度低至10^-5(0001%或10万分之一的恶性细胞),甚至10^-6(00001%或100万分之一)。

MRD的检测样本可以是外周血(如慢性淋巴细胞白血病),也可以是骨髓抽吸液(如多发性骨髓瘤和急性白血病)。

对于治疗后达到完全缓解(CR,complete response)的患者,NGS或NGF检测能够将MRD阳性与MRD阴性的患者区分开来。

MRD阳性的阈值因疾病(或临床试验)不同而异。急性骨髓性白血病(AML)通常设定为10^-4,而在多发性骨髓瘤中则为10^-5。

NGS和NGF如何检测MRD?

NGS通过高通量测序来检测恶性肿瘤的特异性基因序列。

NGF使用多色标记抗体检测恶性肿瘤细胞表面的特定标记分子。

MRD检测时,NGS和NGF之间如何做出选择?

需要考虑的关键因素有2个:

(1)NGS可以对储存的组织样本(如石蜡包埋组织或冻存组织)进行检测,而NGF则需用新鲜样本进行检测(因为死亡细胞表面的标记物通常会脱落)。

(2)NGF通过异常免疫表型分子来识别恶性细胞,而NGS通过已知的肿瘤基因突变来识别恶性细胞。

在最佳条件下,NGS和NGF检测对MRD的灵敏度均能达到10^-5和10^-6之间。

MRD阴性是否意味着病人处于完全缓解期?

并不总是如此。

单一的MRD检测并不能完全说明问题。

例如,一个骨髓瘤患者骨髓活检MRD阴性,但仍可能存在活动性浆细胞瘤的影像学表现。另外,骨髓瘤患者MRD阴性,但血清M蛋白仍有可能阳性(骨髓瘤治疗完全反应的定义是,强化治疗后血液中M蛋白完全被清除)。

此外,取样或技术误差也会干扰MRD的检测结果。

对于像慢性淋巴细胞白血病(CLL)或急性淋巴细胞白血病(ALL)这样的疾病,取外周血进行MRD检测可以避开采样误差(与骨髓抽吸液相比),但敏感性可能会打折扣。

对骨髓抽吸液进行MRD检测,抽吸液的稀释也可能会影响MRD的检测结果。这也是为什么要用第一次抽出的骨髓液进行MRD检测的原因。

在临床实践中,MRD检测的意义有多大?

除了临床研究,昂贵的MRD检测还很少(如果有的话)能明确改变临床实践。

B细胞ALL患者在治疗达到完全缓解后,如果进行异体造血干细胞移植,MRD阴性患者比MRD阳性患者的预后更差。因此,对于B细胞ALL,MRD检测具有判断预后的临床价值。

另外,有临床研究尝试根据MRD检测结果调整治疗强度,甚至停止治疗,包括CAPTIVATE研究(伊布替尼/维尼曲松治疗CLL)和MASTER研究(Dara-KRd疗法,即达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松,治疗骨髓瘤)治疗骨髓瘤。

然而,由于存在取样误差、检测技术差异和疾病异质性,MRD检测有其局限性。

因此,MRD检测的临床价值还需要对每种特定疾病进行前瞻性研究。

MRD检测在临床研究中的意义何在?MRD阴性是临床试验中可接受的替代终点吗?

MRD检测确实具有判断预后的临床价值。

针对骨髓瘤、B细胞ALL和AML的Meta分析显示,与没有达到MRD阴性的患者相比,达到MRD阴性的患者有更好的预后。

然而,如果在有治疗反应与无治疗反应患者之间比较MRD检测的预后价值,是存在逻辑漏洞的。

为什么这么说呢?

因为,这本质上是将不同肿瘤生物学特性之间进行比较。MRD阴性不仅仅反映治疗效果,也是疾病本身的肿瘤生物学特性的比较。

我们来做一个类比。

一个12周龄大的婴儿能睡一整个晚上,父母自然很开心,不必半夜起床喂孩子或哄睡孩子。

然而,孩子的睡眠表现如此好,是归功于睡眠训练,还是安抚奶嘴的作用,抑或是宝宝本身就具备的天赋,就不好说了。

总结

最新MRD检测技术(二代测序和二代流式)的优势和不足总结如下表:

在未来几年,MRD检测在恶性血液病中的应用可能会继续增加,但前提是MRD的检测方法学不断优化,并被更多临床试验验证。

虽然MRD检测是一个令人兴奋的概念,但MRD阴性是否可以作为公认临床疗效终点(如总生存期)的替代终点,还需要精心设计的临床试验来验证。

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