MRD（微小残留病灶）检测的原理、优势和不足

引言

恶性血液病学领域有众多三个字母的缩写: MDS（ myelodysplastic syndrome， 骨髓增生异常综合征）、CML（chronic myeloid leukemia，慢性髓性白血病）、ALL（acute lymphoblastic leukemia，急性淋巴细胞白血病）、CLL（chronic lymphoblastic leukemia，慢性淋巴细胞白血病） 等等，不胜枚举。

MRD，即可测量的残留疾病（Measurable Residual Disease）, 也称为最小残留病灶（minimal residual disease），已经成为另一个血液肿瘤领域最常见的三字母缩写。

MRD，是指白血病/淋巴瘤/骨髓瘤患者经治疗缓解后，体内仍残留少量癌细胞的状态，最终可能会引起疾病复发。

MRD检测逐渐成为判断疗效和预后的预测指标之一。

MRD检测指的是什么？

MRD检测可以识别出传统方法可能检测不到的少量恶性细胞。

传统检测方法，比如免疫组化或免疫荧光，检测恶性细胞的敏感度大约为100个细胞中能检测到1个细胞（1%）。

与传统检测方法相比，NGS（next-generation sequencing，二代测序）或NGF（ next-generation flow cytometry，二代流式），可以显著提高MRD检测的敏感性。

NGS和NGF检测MRD恶性细胞的敏感度低至10^-5（0001%或10万分之一的恶性细胞），甚至10^-6（00001%或100万分之一）。

MRD的检测样本可以是外周血（如慢性淋巴细胞白血病），也可以是骨髓抽吸液（如多发性骨髓瘤和急性白血病）。

对于治疗后达到完全缓解（CR，complete response）的患者，NGS或NGF检测能够将MRD阳性与MRD阴性的患者区分开来。

MRD阳性的阈值因疾病（或临床试验）不同而异。急性骨髓性白血病（AML）通常设定为10^-4，而在多发性骨髓瘤中则为10^-5。

NGS和NGF如何检测MRD？

NGS通过高通量测序来检测恶性肿瘤的特异性基因序列。

NGF使用多色标记抗体检测恶性肿瘤细胞表面的特定标记分子。

MRD检测时，NGS和NGF之间如何做出选择？

需要考虑的关键因素有2个：

（1）NGS可以对储存的组织样本（如石蜡包埋组织或冻存组织）进行检测，而NGF则需用新鲜样本进行检测（因为死亡细胞表面的标记物通常会脱落）。

（2）NGF通过异常免疫表型分子来识别恶性细胞，而NGS通过已知的肿瘤基因突变来识别恶性细胞。

在最佳条件下，NGS和NGF检测对MRD的灵敏度均能达到10^-5和10^-6之间。

MRD阴性是否意味着病人处于完全缓解期？

并不总是如此。

单一的MRD检测并不能完全说明问题。

例如，一个骨髓瘤患者骨髓活检MRD阴性，但仍可能存在活动性浆细胞瘤的影像学表现。另外，骨髓瘤患者MRD阴性，但血清M蛋白仍有可能阳性（骨髓瘤治疗完全反应的定义是，强化治疗后血液中M蛋白完全被清除）。

此外，取样或技术误差也会干扰MRD的检测结果。

对于像慢性淋巴细胞白血病（CLL）或急性淋巴细胞白血病（ALL）这样的疾病，取外周血进行MRD检测可以避开采样误差（与骨髓抽吸液相比），但敏感性可能会打折扣。

对骨髓抽吸液进行MRD检测，抽吸液的稀释也可能会影响MRD的检测结果。这也是为什么要用第一次抽出的骨髓液进行MRD检测的原因。

在临床实践中，MRD检测的意义有多大？

除了临床研究，昂贵的MRD检测还很少（如果有的话）能明确改变临床实践。

B细胞ALL患者在治疗达到完全缓解后，如果进行异体造血干细胞移植，MRD阴性患者比MRD阳性患者的预后更差。因此，对于B细胞ALL，MRD检测具有判断预后的临床价值。

另外，有临床研究尝试根据MRD检测结果调整治疗强度，甚至停止治疗，包括CAPTIVATE研究（伊布替尼/维尼曲松治疗CLL）和MASTER研究（Dara-KRd疗法，即达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松，治疗骨髓瘤）治疗骨髓瘤。

然而，由于存在取样误差、检测技术差异和疾病异质性，MRD检测有其局限性。

因此，MRD检测的临床价值还需要对每种特定疾病进行前瞻性研究。

MRD检测在临床研究中的意义何在？MRD阴性是临床试验中可接受的替代终点吗？

MRD检测确实具有判断预后的临床价值。

针对骨髓瘤、B细胞ALL和AML的Meta分析显示，与没有达到MRD阴性的患者相比，达到MRD阴性的患者有更好的预后。

然而，如果在有治疗反应与无治疗反应患者之间比较MRD检测的预后价值，是存在逻辑漏洞的。

为什么这么说呢？

因为，这本质上是将不同肿瘤生物学特性之间进行比较。MRD阴性不仅仅反映治疗效果，也是疾病本身的肿瘤生物学特性的比较。

我们来做一个类比。

一个12周龄大的婴儿能睡一整个晚上，父母自然很开心，不必半夜起床喂孩子或哄睡孩子。

然而，孩子的睡眠表现如此好，是归功于睡眠训练，还是安抚奶嘴的作用，抑或是宝宝本身就具备的天赋，就不好说了。

总结

最新MRD检测技术（二代测序和二代流式）的优势和不足总结如下表：

在未来几年，MRD检测在恶性血液病中的应用可能会继续增加，但前提是MRD的检测方法学不断优化，并被更多临床试验验证。

虽然MRD检测是一个令人兴奋的概念，但MRD阴性是否可以作为公认临床疗效终点（如总生存期）的替代终点，还需要精心设计的临床试验来验证。

淋巴癌靶向治疗有效。淋巴癌的病因是一种综合性作用的结果，可能与遗传有一定的关系，比如有些地方有地域和家族聚集的现象。但是，淋巴癌病人不一定子女也会得淋巴癌，有可能出现其它恶性肿瘤，比如胃肠道恶性肿瘤、女性卵巢等妇科恶性肿瘤等。淋巴癌有一定的遗传倾向，但是具体病因不明确，有的需要进行全面治疗才能控制病情发展。

我鼻咽癌，做了6次化疗和32次放疗，1次淋巴结清扫术！哎，说实话吧，死不至于，但是也是虚弱的很，早在放化疗之初，农村人就说化疗会死人，很多人劝我放弃！

也有人劝我吃点中药，过几年算几年，我呢这个人比较倔，就是想证明给大家看，我化疗了能活下去，也确实不容易，我从2019年12月13日至2020年7月4日间，做了手术，化疗，放疗，这样短的时间内基本上没有怎么恢复就一趟接一趟的治疗，真的身心俱疲！

我结束治疗后，很难受，放疗后的口腔溃疡，喉咙溃疡还是存在，我只能喝牛奶，汤汤水水的，每天吃过了就睡觉，家人劝我出去转转，我摆手拒绝，因为人感觉非常疲劳，还要每天吃升白药，这样半死不活的状态持续了三四个月！

在这段时间中，我去卫生院挂水三次，还服用抗溃疡药物，康复新液，利多卡因，甘露醇等药物，还坚持用呋喃西林溶液漱口，直到九月底！

到了10月份，去亲戚家吃酒席，哎，那时候已经能够稍微吃点软和的食物了，那次我吃了一个包子，一点肉，乖乖，真香啊，我感觉自己已经几个月没吃肉了，加上失去味觉几个月，那天幸福感爆棚，第一次感觉肉这么香！

回来不好了，口腔起了溃疡，再喷喷西瓜霜，我感觉到放疗的副作用还存在，每天起床感觉脖子僵硬，要扭扭才舒服，我也时不时去测白细胞(24)，一直比较低，疲劳还在持续着！

到了元旦后，我感觉疲劳感开始减轻，我感觉身体在恢复了，的确，我在血常规检测中，看到白细胞已经接近最低值，在没用药的情况下已经很好啦，我现在什么都吃，鸡鸭鱼肉，葱姜蒜，没什么忌口的，医生没有禁止的我就吃！

现在治疗结束已经8个月了，查出癌症也一年多了，好好活着！

癌症患者都是很关心的寿命的，一般来说，在进行完化疗六次之后，如果患者的身体恢复的很好，并且心态也很好的话，那么是可以活很长时间的，因为化疗本身就是可以延长人的寿命的，通常化疗之后如果患者的身体恢复的好，那么或许可以多活几年，如果说患者的身体恢复不好，那么可能很快就会死亡了。

化疗六次对人的身体 健康 是有一定伤害的，但是确实可以延长人的寿命，因为性比较于癌症来说，化疗对人的身体 健康 产生的不良影响要小很多，针对化疗六次之后，患者的寿命，主要是要看患者个人的，我们也没有办法说出准确的数值，有的人可能可以活两三年，而有的人可能几个月之后就死亡了。

癌症是一种死亡率很高的疾病，化疗六次之后，人的寿命无疑是延长了，但是这个时候患者的身体是很虚弱的，所以说这个时候患者一定要好好修养，同时要坚持服用药物，这样患者的寿命肯定是可以得到延长的，一般来说，可以多活几年，但是如果化疗的效果不好，患者身上的癌细胞又开始扩散了，那么患者在短期内就很有可能会死亡，所以说能活多久还是看患者个人。

以上就是我的解答，希望对你有所帮助。

我闺蜜的妈妈化疗十二次，淋巴十个有八个转移，五十九岁手术，前年八十二岁寿终，老人家心态好化疗十二次吃饭喝水都吐，但她照样吃喝，因此生存时间和化疗次数不画登号

每个人的病情不一样吧。如果是医生说只要化疗六次，那就情况还可以吧。像一般都是要化疗8次的。严重的还要往上加。如果是因为自己身体吃不消，化疗6次就不化了，这个就不知道了。心态好，好好调理，活几年应该没问题吧。其实最怕的是复发和转移，不然应该还好吧。我还在摸索中，自己一年还没到。

能活多久不是以化疗的次数来决定的，要看疗效，效果好的话化疗五次也能活很多年，效果不好的话化疗八次也活不了多久，，，

为什么要问这个问题？我觉得要转变思维，要问化疗六次后怎样开开心心的过好每一天？要 健康 的活着，快乐的活着！谁说得了癌症就是生命倒计时？我乳腺癌化疗六次活了三年多了，我觉得我就是生了一场大病，正规治疗了，身体恢复了该干嘛干嘛！医学越来越发达，新药越来越多，每天都有好多国内外专家教授攻克一个又一个难题，国内造不出的药国外有，没有钱治病可以网络筹款，不用怕，要想着怎样过有意义的日子，自己还有好多想做的事，还有好多梦想没有实现，要想着去接近梦想的生活即使没法达成，有希望就有无穷的力量，就可以战胜一切困难！加油！

我姨四十多岁的时候化疗十个疗程，结束后坚持复查，现在已经过去十五年，基本上理论可以推论癌症痊愈。

最重要的还是要看个人心态，一定要用积极乐观的态度去面对生活，不为了鸡毛蒜皮的小事斤斤计较。坚持锻炼身体，参加各种自认为有意义的活动，多出去走走呼吸新鲜空气，和朋友在一起聊天 旅游 ，不要固步自封，走出去，心情开阔了，病情自然就会往好的方向发展。

每个人的病情，身体状况不一样，不能定论，我妈身体素质一级棒，06年查出淋巴癌晚期，原发灶小肠，肿瘤把小肠堵死了，一次手术，手术完六个疗程的化疗，那个时候的化疗真是痛苦啊，确实是生不如死，化疗后一直慢慢恢复，08年初复发到头部，脑子里长了大大小小的肿瘤，又是六个疗程的化疗，加四十次放疗，整个身体被掏空，但是癌症好了，一直到2020年五月，眼底复发，打一两次甲氨蝶呤就好了，六月头部复发，我就知道，这次很难了，因为妈妈的身体底子太差了，但是现在的化疗药比以前的好很多了，主要是副作用好些，从6月到10月，五次化疗，最后一次的化疗其实我是不愿意去做的，那个时候，人已经基本上是瘫痪状态，10月19日最后一次化疗做完出院，那个时候肿瘤还是在缩小的，也就是说，化疗药对肿瘤还是很有用的，10月25日，妈妈由于全身器官衰竭永远离开了我们。基本就是用的甲氨蝶呤，阿糖胞苷，塞替派，水化方案，最后两个月除了用这些还口服伊布替尼胶囊

对于肿瘤病人来说，肿瘤的类型（尤其是病理类型）、对治疗的应答情况（也就是，每次治疗后监测肿瘤生长的具体指标变化）、对治疗不良反应的耐受程度，这些才是评估治疗效果和治疗能不能继续进行的关键因素。

如果治疗效果好，对化疗药的副作用也能耐受，就不在乎做了多少次化疗了。从某种意义上说，做得化疗次数越多，可能越是好事儿呢！毕竟，对大多数肿瘤病人来说，根治的希望并不是很大，“带病生存，带瘤生存”，活得更久，活得更好，才是可能实现的最大目标。

加油！继续勇敢地接受更多更多次的化疗吧[加油][加油][加油]让肿瘤君滚得远远的[点亮平安灯][点亮平安灯][点亮平安灯]

生活道公益 健康 认为，这个不好一概而论的，要看什么疾病，一般说啊，能承受住规定的化疗，能坚持下来的，以后再很注意的，一般都能生活到老的，对寿命影响并不大了。当然还是要看什么病了。

这个时候承受住了化疗，尤其是医生规定的化疗坚持下来了，就说明体内残留的癌细胞已经被彻底消灭了，以后生活中注意去除原来的病因，就说气虚补补气，血虚补补血，哪儿不舒服了赶紧调理一下，再把过去不好的生活习惯调整好，睡眠充足，饮食上注意不要肥甘厚腻了，吃点高蛋白易消化的食物，适量运动。没问题的，放宽心，情绪对 健康 影响也很大的。

法律分析：已纳入。2019年，国家健康保险谈判将17种新的抗癌药物进入纳入国家健康保险目录，伊布替尼在此列之中这意味着抗癌药物的价格大大降低，更多的患者能够负担这17种抗癌药物。中华人民共和国宪法规定：“劳动者在年老、疾病时，有获得社会保障的权利”《国务院关于建立城镇职工基本医疗保险制度的决定》中明确提出：“加快医疗保险制度改革，保障职工基本医疗，是建立社会主义市场经济体制的客观要求和重要保障。”以上都是医疗保险立法应遵循的基本思想。

法律依据：《国务院关于建立城镇职工基本医疗保险制度的决定 》 一、改革的任务和原则：医疗保险制度改革的主要任务是建立城镇职工基本医疗保险制度，即适应社会主义市场经济体制，根据财政、企业和个人的承受能力，建立保障职工基本医疗需求的社会医疗保险制度。建立城镇职工基本医疗保险制度的原则是：基本医疗保险的水平要与社会主义初级阶段生产力发展水平相适应；城镇所有用人单位及其职工都要参加基本医疗保险，实行属地管理；基本医疗保险费由用人单位和职工双方共同负担；基本医疗保险基金实行社会统筹和个人帐户相结合。