肿瘤分子检测的十八般武器都有啥？_美容护肤

分子检测：肿瘤抗击战的前哨侦察兵

兵欲善其事，必先利其器。对肿瘤这场漫长的战争中，如果把药物比作是武器弹药，那么引导这些炮弹准确攻击而少误伤正常细胞、监控预后复发等等检测技术就可比作是前哨侦察兵了，或者可以形象地比作是“眼睛”，可见分子检测手段的重要性。不夸张地说，抗癌这场战争将不断受益于分子检测技术的进步。

这篇帖子，我们来对肿瘤分子检测技术做个梳理，对它们的优缺点也做个评述。首先需要明确的是，没有完美的检测技术，只有针对特定情况和特定目的最合适的检测技术。

概述

我们首先从遗传信息的传递法则来看目前的诊断技术，生命科学的中心法则是，DNA用来承载遗传信息，DNA转录成为RNA，RNA再翻译成为蛋白质，我们常见的检测技术，基本上就是检测这三种生物大分子的序列信息、表达水平等。

由于RNA非常不稳定，很容易降解，因此目前对RNA进行检测多数在科研阶段，但检测RNA的好处是发现新的融合基因。总之目前主流的检测技术，基因测序是对DNA信息进行测定，免疫组化等是对蛋白质水平进行测定。

在上图我们可以看到，虽然DNA转录为RNA，再翻译成蛋白质，但是如果没有DNA水平的扩增，也可能存在蛋白质高表达的情况，具体可能的原因很多，这里只是让大家记住一个结论，如果一个药物是靶向肿瘤细胞的蛋白的，如西妥昔单抗，则最好使用组织样本检测EGFR蛋白水平，而不只是通过DNA水平的EGFR扩增判断是否对药物敏感，DNA水平不扩增，蛋白也可能高表达。

免疫组化

免疫组化，是应用免疫学的原理，使用特异性的抗体检测目标组织样本中某一类型蛋白水平的技术，需要注意的是免疫组化检测的只能是组织样本，如果目标蛋白表达量高可以表现出较为深的颗粒性着色。免疫组化技术已经非常成熟，很多蛋白都有特异的商业化抗体。一般对一个肿瘤进行定性，要检测一系列蛋白的表达情况，根据这些来对肿瘤进行定性。

免疫组化检测组织样本中蛋白表达水平

免疫组化的结果解读有几种解读标准：

如果是3个加号（+）认为是强阳性；

如果是一个加号（+）和一个减号（-）也认为是阴性；

介于二者之间的两个加号（+）认为是弱阳；

弱阳性的情况，有时需要再次使用FISH进行验证。

免疫组化主要检查组织样本的某些蛋白表达水平，主要用于肿瘤的分型。另外也根据一些蛋白表达量，来判断某些靶向药物的疗效。比如检查Her2的表达来指导曲妥珠单抗，检查EGFR表达来指导西妥昔单抗和帕尼单抗的使用、检查MET高表达来看卡博替尼的使用等。

一般通过检测某些蛋白表达量高低指导的靶向药物比较少，而且某些蛋白表达水平与靶点药物疗效没有确凿性的关系。如血管内皮生长因子（VEGF）的表达量高低，并不能完全与贝伐单抗的疗效一致。血管内皮生长因子受体（VEGFR）的表达量并不能完全判断靶向药物的疗效。很多时候表达量较低，也是可以使用靶向药物的，如阿西替你、阿帕替尼等。

原位免疫荧光杂交FSIH

原位免疫荧光杂交用来判断基因的融合，基因的断裂和重排，另外如存在染色体拷贝数增多也是可以使用FISH的，而且目前而言FISH是一个金标准。

原位免疫荧光杂交技术

FISH的原理是，使用红绿两种荧光探针，分别标记某个基因的两端，如果一个基因的中间没有发生断裂，则红色荧光和绿色荧光靠近，表现的是一种**荧光信号，或者红绿两种荧光靠的很近。如果基因发生了断裂，如ALK与EML4基因融合，ALK基因中间断裂，则分别与ALK基因两端结合的红色荧光探针和绿色荧光探针分开，通过计数出现荧光分离的细胞数目，即可判断是否发生了基因断裂。

FISH的检测方法比较成熟，但是操作比较复杂，涉及较多的人工，而且检测一个基因或染色体的重排都在3000元左右。不管是ALK基因的融合，还是脑胶质瘤的1p19q染色体重排，操作流程和价格都是类似的。

一代基因测序技术

一代测序技术出现于上一世纪，是英国科学家sanger发明的，目前仪器和技术比较成熟，特点是一次性可以检测800-1000个碱基的长度，准确度较好，完成一个测序反应的价格在20元左右。

但是缺点是通量低，如果是一次性检测几百个基因，几万个基因，这就该使用二代基因检测技术了，尤其是肿瘤具有异质性的特点，需要一次性对肿瘤组织里提取的DNA进行几千次、上万次的测序，对基因突变频率给出相应的数值，这就是不是一代检测技术可以完成的了，只能使用二代基因检测技术。

但是很多医院里的基因测序仪器都是一代的，主要是仪器价格低，比较成熟和稳定，但是需要知道的是，一代基因检测技术不能检测基因突变频率，而且由于肿瘤存在异质性，所以容易漏检低频的基因突变。

一代基因测序技术（Sanger测序法）

二代基因检测技术

二代基因检测技术也称之为高通量测序技术，主要原理是通过超声波将DNA达成100-200bp的片段，然后通过一定的处理将每一个片段扩增成一个分子簇，再使用相应的技术检测每个分子簇合成一个碱基时释放的荧光信号，或者是电化学信号。可以实现较高的通量，目前较为新的检测技术，可以将人的基因组信息全部测完，价格已经降低为1万元以下。

但是需要注意的是，人的全基因组测序是检测人的正常细胞的DNA序列信息，测序深度一般是30-50乘，而且只做基础的简单的分析，不会进行较为复杂的生物信息学分析。

由于肿瘤具有异质性的特点，对肿瘤组织检测深度只有几十乘是不够的，有时要测几万乘，而且后面涉及到专业的分析和解读。所以这里有个误区，即为什么测一个人的基因组不到1万，检测几十个基因，几百个基因也得几千元，区别是测序深度和后续的生物信息学分析、报告解读。

二代基因检测技术的原理

未来一定是二代基因检测技术的天下，当然目前有一个短板是，对血液里肿瘤细胞裂解释放的DNA检测的灵敏度不是很高，原因是血液里肿瘤细胞裂解释放的DNA浓度很低，只占1%左右，大部分是正常细胞裂解释放的DNA，而且二代基因检测技术还有测序深度越高，出现测序错误的问题，这个并不能通过单独加大测序深度来解决。

吉因加公司的专利技术可对测序错误进行过滤，数据显示是极大地提高了血液检测肿瘤细胞DNA的灵敏度。

PCR的祖祖辈辈

PCR技术也比较常见地用在肿瘤分子诊断领域。经常容易看到的一些EGFR的突变信息是使用QPCR（荧光定量PCR）检测的。我在研究生期间经常摆弄这种仪器，QPCR的结果是一些扩增曲线，通过设置阴性对照，阳性对照来判断是否存在特定的突变位点。

QPCR被称为是第二代PCR技术，第一代PCR是比较传统的PCR扩增技术，这个是获得了诺贝尔奖的一项发明。

ARMS-PCR的全称是突变扩增系统，厦门艾德公司具有一些专利，而且还有一些试剂盒获批对相应的突变基因位点进行检测，ARMS-PCR，比传统的PCR技术灵敏度和特异性会高很多，但其也是只能检测有限基因的已知位点。

ddPCR（微滴式数字PCR）是第三代PCR技术，原理是先将模板分子稀释，然后将每一个模板包裹到一个液滴里面（油包水），而且是每个液体只包裹了一个模板DNA分子，通过反应，液滴的DNA分子被放大了百万倍以上。通过对这些液滴进行检测可知道哪些液滴里有DNA模板分子，哪些里是没有的，进而实现绝对的定量。可以做到极为高的灵敏度和准确度，也就是几万个分子里有一个突变的分子DNA，也可以检测出来。

这种方法比较适合对血液样本的已知基因突变位点进行检测，如EGFR基因的T790M，ALK基因克唑替尼耐药后出现的守门基因突变等，数字PCR的原理还是PCR，检测的是基因的已知突变位点，但是它的极高的灵敏度是特点，比较适合血液样本检测EGFR、ALK的那些二次突变位点，进而知道后续的用药，这里我们也呼吁基因检测公司考虑开发相应的检测产品。

数字PCR的检测原理示意图

总结

如本帖开始所说，没有任何一种检测技术是完美的，也就是既能保证检测的全面，灵敏度有很高，或者未来会有，现在还没有。

下图是几种分子检测技术的灵敏度：

Sanger（一代测序）的灵敏度是10%，

二代基因检测技术的灵敏度是2%，

普通数字PCR的灵敏度是1%，

ArmsPCR的灵敏度在01%，

数字PCR的灵敏度可以达到001%或者更低。

不同分子检测技术的灵敏度

一般而言，如果有组织样本，自然优先使用二代测序，因为癌细胞就在哪里，肯定可以测到突变信息，而且二代测序技术同时测几十个基因，几百个基因价格已经降低为五六千元，基本上是比较平民化的价格了，由于肿瘤的异质性，以及低频基因突变的存在，最重要的是组织样本很珍贵，用了以后再取就得又让患者受苦，所以最好还是测的全面一些，即使用二代基因检测技术。

对于血液样本，即晚期肿瘤患者，或者不适宜取组织样本的患者。抽血检测肿瘤细胞裂解释放的DNA，这个时候就存在一定的取舍，因为ctDNA的浓度较低，二代检测技术不一定都能测到。

但是ARMS-PCR等技术只能检测有限基因的已知位点，而且对于一些基因突变的位置信息还检测不到（如C797S和T790M是顺式的还是反式的？）所以这个需要综合来考虑，即根据患者的治疗过程，选择合适的检测技术，如果就是只想检测EGFR的T790M，或者ALK的守门基因耐药突变，那就是用ARMS-PCR，或者后面的数字PCR，如果根本不知道是什么导致的耐药，甚至什么基因都不清楚，那就使用二代基因测序。

2016年召开的肺癌会议上，吴一龙教授宣读了液体活检的专家共识，专家共识的要点如下所示：

检测已知的、单个临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐ARMS方法；检测已知的、多个平行临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐NGS（高通量测序）方法。

用于发现未知基因，探索疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用NGS。

液体活检包括循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）可能用于肺癌早期诊断和复发监测，但目前仅限于科研探索。

NGS用于临床研究，需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的关系，以患者利益为至上。

癌度有话说

通过上面的文章我们可以了解到，目前来看，二代测序技术已经是主流的肿瘤分子检测技术，但是它在检测血液样本时需要在灵敏度上做些提升。这也并不只是加大测序深度，或者需要在其他方面做些创新，如吉因加公司的这种对测序错误进行的纠错等。

目前来看，如果是检测特定基因的明确的位点，对灵敏度要求较高，则还是建议使用ARMS-PCR，以及数字PCR。

天下的武器哪一种最好，剑是兵中之王，但是也有缺点，那就是短啊。如果本领不高，遇到个拿长柄大砍刀的也就是悲剧了。或者我们也可以用剑来形容二代检测技术，它是肿瘤分子检测技术里一个威力极大的武器，但是其并不是完美无缺，当然在使用上也需结合患者的治疗状况，检测的目的，与其他检测技术配合。

编者：翱宇

原创文章，转载需授权后注明来源公众号：癌度

靶向药虽然好，但并非人人都有效。因为不同肿瘤患者的基因有差异，肿瘤组织内突变的基因不同。一种靶向药物一般只针对一种常见的突变基因，不同肿瘤、不同患者突变的基因并不相同。因此选择靶向治疗前应通过“靶向用药指导基因解码”，根据解码结果选择药物。

非小细胞肺癌（NSCLC）间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的发展迅速。但是对于大多数患者来说ALK抑制剂耐药是仍需要解决的重要问题。

2007年第一次报道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排。不吸烟或少吸烟的、年轻、腺癌型NSCLC患者中常见ALK突变。

尽管所有的融合基因都包含ALK络氨酸激酶，棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）-ALK融合是最常见的突变基因。ALK融合蛋白对肿瘤细胞生长和生存的信号通路起促进作用。

发现NSCLC中存在ALK融合基因4年后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）。目前正在开发第二代和第三代ALK抑制剂。

克唑替尼是第一代ALK抑制剂，还能治疗有MET突变和ROS1突变的肿瘤。2个3期临床试验结果显示，克唑替尼的总有效率（ORR）显著高于化疗组。克唑替尼组的ORR分别为65%和74%，培美曲塞或多西他赛组的ORR为20%，培美曲塞联合顺铂或卡铂组的ORR为45%，都是P＜0001。

2个试验中克唑替尼组的无进展生存时间（PFS）分别为77个月和109个月，培美曲塞或多西他赛组的PFS为30个月，培美曲塞联合顺铂或卡铂组的PFS为70个月，都是P＜0001。

然而，2个试验中克唑替尼组和化疗组的总生存时间（OS）上无显著差异。这可能与疾病进展或出现耐药后交叉治疗有关。

克唑替尼对中枢神经系统（CNS）转移缺乏效果。在克唑替尼治疗期间有20%的患者出现CNS转移。另外，出现了早期试验中没有过的严重不良事件（AEs）。例如多形性红斑、急性间质性肺病、肾血细胞增多（renal polycytosis ）、接触性食管炎（contact esophagitis）、肾小球滤过率降低、过敏等。

与所有的靶向治疗药物一样，克唑替尼最大的问题是药物耐药。由于多种已知机制，治疗1年内一般会出现克唑替尼继发性耐药。尽管有ALK抑制剂持续作用，但是酶主要区域内可能会发生ALK基因扩增或突变。活化其他信号通路的组成部分，如EGFR、HSP90、PI3K/AKT/mTOR等，都可以克服ALK抑制剂、提供可替代的致癌驱动因子。

为解决克唑替尼耐药问题，研究者开发了更有效的ALK抑制剂。第二代ALK抑制剂叫做Ceritinib。2014年取得了FDA加速批准。其他第二代和第三代ALK抑制剂正在评估当中。

Ceritinib的ALK的抑制能力是克唑替尼的20倍。Ceritinib可以应对多个与耐药相关基因突变，如Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr、Ser1206Tyr等。3期临床试验ASCEND-5试验结果显示（NCT01828112）ceritinib确实可以克服克唑替尼耐药。

国际、多中心、开放性、随机临床试验纳入231名有ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者接受ceritinib治疗或化疗药物（培美曲塞或多西他赛）治疗。所有入组患者是化疗或克唑替尼治疗后进展的患者。如果化疗期间出现疾病进展允许交叉到ceritinib组接受治疗。

治疗结果显示ceritinib组的总有效率（ORR）显著高于化疗组，391% vs 69%。疾病控制率（DCR）为ceritinib组765%、化疗组362%。

中位随访时间165个月内，ceritinib组的无进展生存时间（PFS）显著长于化疗组，54个月 vs 16个月。

试验中期分析时总生存时间（OS）尚未达到，ceritinib组有42%、化疗组有43%的患者死亡，P=050。

年龄、性别、种族、体力评分、疾病负担、吸烟史、既往对克唑替尼的反应等的亚组分析都有利于ceritinib组。入组时有脑转移患者比例分别为57%和59%，接受治疗后ceritinib组的PFS较化疗组有改善。提示ceritinib对中枢神经系统有活性。

安全性方面，胃肠道（GI）毒性发生率ceritinib组高于化疗组，如腹泻（72%）、恶心（66%）、呕吐（52%）。尽管存在较高的胃肠道毒性，但是由于不良事件停用ceritinib的发生率只有10%。

中位症状恶化时间ceritinib组为180个月、化疗组为44个月。问卷调查数据结果显示，疼痛、呼吸困难、咳嗽等的综合得分方面两组相同。而呼吸困难、咳嗽、口疮、吞咽困难、外周神经病变、脱发、胸痛等个体得分方面有利于ceritinib。研究者认为由于仍留在化疗组患者数量少，问卷调查分析结果不能说明什么。

ASCEND-5试验结果显示，ceritinib组的中位治疗反应时间为69个月、化疗组为83个月。研究者认为有克唑替尼耐药患者的中位治疗反应时间为69-10个月。

早期的研究结果显示，alectinib和brigatinib等第二代和第三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药的肿瘤有效。但是没有评估ceritinib耐药肿瘤中应用效果。另一种ALK抑制剂ensartinib也在做试验评估效果。

ASCEND-5试验确立了第二代ALK抑制剂ceritinib是克唑替尼耐药患者的标准治疗方案地位。另外，有试验结果显示alectinib一线治疗时的效果和耐受性好于克唑替尼。综合考虑这些试验，新诊断、ALK阳性的NSCLC患者应使用第二代ALK抑制剂治疗。

目前，进行中的临床试验评估ceritinib或alectinib一线治疗后的方案。

1Iams WT, Lovly CM Anaplastic lymphoma kinase (ALK) as a therapeutic target in non-small cell lung cancer Cancer J 2015;21:378-82 doi: 101097/PPO0000000000000142

2Maione P, Sacco PC, Sgambato A, et al Overcoming resistance to targeted therapies in NSCLC: current approaches and clinical application Ther Adv Med Oncol 2015;7:263-73 doi: 101177/1758834015595048

3Shaw AT, Kim TM, Crino L, et al Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial Lancet Oncol 2017 Jul;18(7):874-86 doi: 101016/S1470-2045(17)30339-X

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好消息！K药帕博利珠单抗正式开启慈善赠药活动！如何申请看这里

以诺2022-08-242 40,761 刚刚

慈善赠药活动是帮助癌症病人降低买药费用、减轻经济负担的重要项目。最近，一个非常重要的癌症免疫治疗药——K药（帕博利珠单抗注射液，商品名：可瑞达）开启了慈善赠药活动。

2019年3月7日，生命之钥-肿瘤免疫治疗患者援助项目开始接受符合项目条件的低保患者的申请。该项目是K药的慈善赠药项目，也就是说，符合条件的低保患者可以开始申请慈善赠药了。

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符合什么条件可以申请慈善赠药？

目前开放的是针对低保患者的申请，需符合下面3个条件：

1、符合K药在中国获批的适应症

（1）经病理学（组织学或细胞学）确诊的IV期黑色素瘤患者，或不能接受根治性治疗的III期黑色素瘤患者；

（2）必须是接受过一线治疗的晚期黑色素瘤患者；

（3）患者一般情况适合肿瘤免疫治疗。

2、符合低保条件

经当地民政部门审核通过，颁发低保证，并在项目申请前连续领取12个月的低保金。

3、持有中华人民共和国居民身份证/军官证的大陆患者

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药品援助方案

低保患者的申请经基金会审核通过后，单次申请最多可为患者援助6个疗程帕博利珠单抗注射液治疗。

累计援助最多不超过 24 个月用量的帕博利珠单抗注射液。

每3个援助疗程后患者需要接受项目医生的医学随访评估，确认适合继续使用帕博利珠单抗注射液治疗，才能获得后续的援助。

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患者如何提交申请？

那么患者去哪里提交申请，如何申请呢？

最简便的方法就是在项目官方微信公众号上提交申请。

关注官方微信公众号“生命之钥患者援助项目”，点开公众号底部的第二个栏目“申请援助”，在“申请指导”中找到黑色素瘤低保流程，按照流程的指引进行申请。另外，在“材料下载”中下载项目手册及相关申请表格，用于援助申请。

在“援助进度查询”中，可以查看申请援助的审核进度。

其他相关的信息有：

援助热线: 010-56592207

项目官网：http://smzyilvzhoucom

电子邮箱：smzypap@cphcforgcn

工作时间：9:00-12:00,13:00-17:30（周一至周五，法定节假日除外）

资料邮寄地址（只接收EMS 特快专递）：上海邮政010-612信箱

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已知有基因突变的肺癌患者已经达到肺癌总数的62%。这意味着肺癌基因检测将造福更多的肺癌患者，将有62%的肺癌患者可以通过基因检测找到靶向药物，延长生存时间，提高生活质量。

靶向治疗通常是口服用药，毒性低于化疗。

精准的基因检测可实现肺癌精准诊断和精准治疗，肺癌的基因检测是指目前针对非小细胞型肺癌，观察有没有 EGFR基因突变、 ALK基因融合、 R0S1突变、 C-MET基因扩增、 C-MET基因突变或者 HER-2过度表达等情况。如果有上述基因突变，通常可以使用相应的靶向药物，并且靶向药物目前在临床上都已经上市。

肺腺癌，常规行基因检测；

肺鳞癌，需要确定组织标本是“小标本”还是“手术标本”：

如果是手术标本诊断的鳞癌，一般不推荐做基因检测，因为目前治疗相关驱动基因主要还是发生在肺腺癌；

如果是小标本——穿刺标本或内镜下取的标本，这部分组织一般并不能反映整体肿瘤组织的状态，尤其是对于混合性肿瘤组织来说，鳞癌的诊断不一定完全正确。同时，临床实践也告诉我们，有部分鳞癌患者基因检测能发现驱动基因阳性，疗效也比较好。因此，“小标本”诊断肺鳞癌可考虑进行基因检测

前期的研究表明，非小细胞肺癌若有基因突变，使用靶向物要比化疗药物，无论在客观缓解率、患者生活质量，还是无进展生存时间上，都要比化疗来得更好。

目前关于肺癌的精准治疗，主要内容是进行基因检测，在使用靶向之前需要找到相应的靶点，有相应靶点才使用相应的靶向药物，比如EGFR可以使用一代的吉非替尼、厄洛替尼或三代的奥希替尼等。

基因突变对应的药物或意义

1- EGFR基因突变：

19号外显子缺失、21号外显子L858R/L861、18号外显子G719X，G719、20号外显子S768I对第一、第二代TKIs敏感（易瑞沙、特罗凯）

20号外显子点突变T790M对一、二代TKIs获得性耐药，对第三代TKIs奥西替尼有效

20号外显子插入突变可能预测对一、二代TKIs的获得性耐药

KRAS变异与TKIs原发耐药有关；KRAS变异与EGFR变异在肺癌患者重叠率<1%

2-ALK基因重排对ALK抑制剂敏感

3-ROS-1重排阳性一代ALK抑制剂（克唑替尼）对此敏感

4-PD-L1表达≥50% 帕博丽珠单抗（K药）

5-PD-L1表达≥1%纳武单抗（O药）

其他：

1-抗血管治疗（无需检测靶点）雷莫卢单抗获批用于晚期NSCLC的治疗；贝伐珠单抗获批用于晚期肺腺癌的治疗，不提倡用于肺鳞癌

2-BRAFV600E突变：威罗菲尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼（MEK抑制剂）

3-高水平MET扩增或MET外显子14突变：克唑替尼

4-RET重排卡博替尼、凡德他尼

5-HER2突变曲妥珠单抗、阿法替尼

对于肺癌患者，国内医院常规的肺癌基因检测靶点为三个(EGFR、ALK、ROS1)，目的是检测是否适合使用已经上市的靶向药物，这种方案的优点是：

　1、经济实惠，满足大多数患者需求

　2、EGFR和ALK是东亚非小细胞肺癌患者中最常见的，约占50%

　3、不吸烟女性中比例更高

肺癌基因检测有以下两种方法：

1、体液检测，如胸腔积液、血液，通常普通是送检标本，抽血10ml左右，根据所需组织学体液量不同，约需100ml；

2、肿瘤标本，即肿瘤实质性组织做标本检测。标本检测有新鲜标本，还有取完标本后做成蜡块检测，不同实验室，检测技术不同，所需标本不同。多数是用组织标本，通常需10张较厚切片标本，厚度为5-8μm，还需要挂胶，将标本附着于载玻片上，实验室通过肿瘤组织细胞进行一系列基因检测。后续检测复杂，需实验室技术员完成。

推荐美国foundation基因检测、美国CARIS生命科学公司、北京诺禾致源科技股份有限公司、世和基因、泛生子基因科技有限公司。

二次基因检测：肿瘤复发或耐药，医生会再推荐做一次基因检测，耐药是癌细胞往往发生了新的基因变化，如一半的肺癌患者会发生T790M突变，使用三代的TKI效果会好

NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2018V1）中对于“分子诊断与靶向治疗原则”（NSCL-G）明确指出肺癌基因检测时一定要包含这8种基因靶点：包括EGFR突变、ALK基因融合/重排、KRAS、MET扩增突变、ROS1基因融合/重排阳性、BRAF、HER2基因扩增、RET融合。针对不同的基因突变使用不同的靶向药物治疗。

所以，对于肺癌患者，特别是NSCLC，首选做“8基因检测”，费用应该在3000-4000左右。如果费用受限，最好首选做EGFR基因检测，这个在国内是最常见的突变基因。

知乎总结关注“战癌白衣”

人体内微生物与人类健康越来越成为生物医学研究的一个重要领域，它是人体内不可忽视的一部分。随着精准医学技术的发展，人类对自身肠道菌群的了解越来越多。它应该与人体内的心、肝、脾、肺、肾相同，是人体内的一个重要器官。

一、微生物和微生物组

人类微生物群是指一个特定的微生物环境，比如口腔、结膜、肠道和阴道。自从微生物寄居在人类肠道内后，人类的生活发生了很大的变化。一个成年人的肠道中，有大约1014中细菌，这个数量是人类体细胞的10倍。

肠道菌群有以下几个特点：

肠道内除了细菌，还有古生菌、病毒、真菌和寄生虫；

一个成年人体内约有15公斤的细菌，其中厌氧菌越是需氧菌和兼需氧菌的100~1000倍；

在目前被发现的肠道菌群种类中，仅有厚壁菌、拟杆菌、变形菌、放线菌、梭杆菌、蓝藻菌等几个门类，这其中几乎80%的细菌都来自一个门；

人类胃肠道菌群约有4万种，由500多万个基因编码，是人类基因的100倍；

菌群在肠道内分布并不均匀（胃和十二指肠约有101，空肠103，结肠104，回肠107，大肠1012，还有一些在肠道表面）；

由于细菌在物种水平的差异导致肠道菌群具有丰富的多样性；

宝宝出生后不久，肠道菌群就开始在人类肠道内形成。最早的居民是大肠杆菌、金**葡糖球菌和场球菌等兼性需氧菌。在出生一两周之后，由于肠道内环境的变化肠道内会出现拟杆菌、梭状芽孢杆菌等。

在成人肠道内，有拟杆菌、梭状芽孢杆菌、梭杆菌、真杆菌、消化球菌、消化链球菌属。相对来讲埃希式菌、克雷伯氏杆菌、乳酸杆菌和肠杆菌相对来讲较少。

肠道菌群通过与人体相互作用可以起到如免疫反应、防止病原菌的入侵和维持内环境的稳定等作用。

二、精准医学与个体化用药

高通量技术大大降低了人类获得从基因到蛋白质表达的成本，我们可以通过这种“全贯穿”的研究了解人类自身的代谢性疾病。

“全贯穿”医学研究将颠覆“一种药物一种疾病”的传统治疗方法，未来，我们将得到具有个体化差异的治疗。个性化医学通过研究疾病的各种亚群分类特征、研究每位患者特定的易感性。

精准医学通过一个或多个基因的类型来指导用药。美国食品药品监督管理局已经批准了包括针对Her2基因用药的赫塞汀；针对EGFR19外显子突变的吉非替尼和厄洛替尼；针对ALK重排的克唑替尼。

目前，精密医学在癌症领域相对应用比较多。

三、人类肠道菌群与健康

现在，我们通过对肠道微生物更加深入的学习，开始了解肠道微生物系统的失衡可以导致疾病。

1、肠道菌群代谢类疾病

肥胖和糖尿病是两种典型的代谢性疾病，近年来，油烟机表明，肠道微生物与肥胖和胰岛素抵抗相关。

肥胖是一个遗传与环境相互作用的复杂问题，肥胖的动物需要摄取更多的能量来维持正常的生命活动。科学家发现，肥胖小鼠的肠道内拟杆菌显著减少而厚壁菌显著增加。这种变化也在人类肠道菌群内得到了证实，这两种菌的变化可以提高胖子从食物中获取能量的能力。科学家还发现体内某一种菌群丰度较低，容易患有肥胖、糖尿病和血脂症。通过饮食，我们可以影响肠道微生物的丰富性，减轻炎症，规律的饮食可以帮助肥胖患者保持健康。

2、肠道菌群与自身免疫性疾病

自身免疫学疾病是机体对自身抗原产生免疫反应，会对组织造成损伤。常见的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、Ⅰ型糖尿病和甲状腺自身免疫性疾病。

这种自身免疫性疾病同时也与肠道菌群相关。同时肠道菌群失调往往容易造成糖尿病、心脏病和肥胖等疾病。与健康人相比，Ⅰ型糖尿病患者肠道内的产丁酸细菌丰度较低。卵形拟杆菌的增加和厚壁菌的减少可作为Ⅰ型糖尿病早期诊断的辅助指标。

科学家报道，乳酸菌、毛螺菌和维甲酸在肠道菌群中的丰度变化可引起红斑狼疮这种自身性免疫疾病。

类风湿关节炎患者的代谢运输途径被发现是由于菌群变化所导致。研究推测，嗜血杆菌的减少和唾液乳酸杆菌的增多有可能是导致类风湿关节炎的主要原因。

肠道微生物的多样性和稳定的微生物与自身免疫性疾病的发展有显著正相关。

3、肠道菌群与心理性疾病

随着现代社会的不断进步，人类的心理压力也在不断增加，根据世界卫生组织报告，2001年时，世界各地平均每四个人就有一个人受到精神疾病的干扰。到2020年时，心理健康问题将会是人类疾病的主要问题。

自闭症是一种严重、普遍的发展性疾病，遗传和环境因素都可能导致自闭症，现在越来越多的研究表明，自闭症与肠道菌群相关。

以往研究表明，自闭症儿童体内乳腺杆菌含量较高而双歧杆菌含量较低。这两种菌其实都是有益菌，但其实人体内的任何类型的细菌失衡其实都会带来危害。研究表明拟杆菌、梭状芽胞杆菌产生的丙酸可以引起大鼠的自闭症。萨特氏菌的含量与儿童自闭症成正相关。

焦虑症是另一种常见的精神病，焦虑情绪与肠胃道紊乱有关，研究表明摄取乳酸杆菌可以调节焦虑相关的行为。

使用益生菌调节肠道可作为自闭症的替代手段。

4、肠道菌群与肝脏疾病

肠道和肝脏有密切的相互作用，非酒精性肝病、肝硬化与肝细胞癌都与这种相互作用的机制密切相关。肠道微生物同时在肝病的发生发展中也起到重要作用。

肥胖是世界普遍流行的疾病，非酒精性脂肪肝与肠通透性增高、小肠细菌显著升高密切相关。

肝硬化这种慢性肝病现在越来越普遍，通过对比健康人，发现病人肠道内的菌群结构明显不同。

肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其预后性非常差，转移、病死率较高。肥胖和脂肪肝都是导致肝癌的主要原因，饮食导致肠道菌群内的物质代谢水平发生变化可导致炎症的增加和促进肿瘤的生成。

5、肠道菌群与癌症

癌症是人类死亡的主要原因之一，目前还没有治愈癌症的理想办法。但是科学家们已经找到了一些可以预测癌症的方法。比如可以通过肠道内的信息来预测结直肠癌的发生，研究人员发现，可以通过肠道菌群分析，更加有效地识别癌前腺瘤性息肉，其敏感性和准确性比便隐血检测要高。此外，研究表明，通过识别肠道菌群后来进行调节也可以起到一定的抗癌功效。

编者：id4hehe

文献来源：Yujing Bi, Nan Qin, Ruifu Yang Human Microbiota:A Neglected “Organ” in Precision Medicine Infect Dis Transl Med2015;1(2):63-72

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