JEthnopharmacol：基于“入血清成分-作用靶点关键途径”分析法预测大承气汤治疗大肠癌的机制

背景：结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率严重影响人类健康。目前，大承气汤作为一种传统的中药配方，已被临床用于大肠癌的辅助治疗。然而，其药效物质基础和治疗机制尚不清楚。

目的：采用“血清成分、作用靶点和关键途径”分析方法，探讨DCQ治疗大肠癌的主要血液吸收成分和可能的作用靶点，为DCQ治疗大肠癌的药效学物质基础和作用机制研究提供参考。

材料与方法：以中药血清药物化学为基础，采用超高效液相色谱-四极飞行时间质谱技术对小鼠血清样品中DCQ的处方原型成分进行鉴定。以吸收到血清中的原型成分为研究对象，通过网络药理学论证DCQ在体内的可能靶点和关键途径。最后，利用分子对接验证原型组分和潜在作用靶点的结合活性。

结果：在小鼠血清中共鉴定出46种DCQ原型成分，其中大部分来自枳实和大黄中的黄酮和蒽醌。网络药理学预测结果表明，进入小鼠血清的药物原型成分可能主要调节丝裂原活化蛋白激酶、白细胞介素-6等靶点，血管内皮生长因子等主要途径，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路、晚期糖基化终产物AGE受体信号通路和IL-17信号通路等。分子对接表明，原型活性成分与VEGF、Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物和MAPK1有较强的结合活性。

结论：该研究阐明了DCQ在体内的直接作用物质主要为黄酮类和蒽醌类，可能具有调节细胞增殖、凋亡和抑制炎症的作用，为DCQ治疗大肠癌的药效学物质基础和机制研究提供了参考。

文献来源：

YinFT，ZhouXH，KangSY，etalPredictionofthemechanismofDachengqiDecoctiontreatingcolorectalcancerbasedontheanalysismethodofintoserumcomponents-actiontarget-keypathwayJEthnopharmacol2022;293：115286doi：101016/jjep2022115286

作者：紫菀款冬

燃烧脂肪靶点被发现之后，对于减肥人群来说不需要忍饥挨饿也不需要强烈运动，躺着就可以减肥了，这也是对那些肥胖人士来说最好的福音。

生物学专家团队首次发现白细胞介素可以直接靶向作用于脂肪，这样子就可以促进体内的脂肪燃烧，消耗身体的卡路里，轻松的让自己减肥成功，更为关键的是发现的其中一些成分可以改善二型糖尿病患者的病情，因为二型糖尿病患者体内糖分过多，身体中的胰岛素无法将这些糖分分解，这样就会使体内的血糖成分增高，人体如果长期处于血糖增高的情况下就会产生一些慢性疾病，不仅会影响人们的生活还会给人们的健康带来严重的危害，研究团队在研究脂肪靶点中发现的一些成份，可以有效的治疗这些慢性疾病，让这些慢性疾病和肥胖不再影响人们的生活。

虽然说脂肪靶点被发现，但是要想运用于人体中还是需要一些时间的，所以我们也千万不要一味依靠这项技术来帮助自己减肥，在生活中我们要尽量减少摄入一些高热量的食品，因为这些高热量食品到达人体中之后会产生非常多的脂肪，不仅会使我们的体重增加，也会影响到我们的健康，所以在饮食的时候一定要均衡饮食，保证日常所需要的营养同时也要加强运动，因为人在生活中每天必须要运动才会使自己的身体变得健康，有许多的肥胖患者都是不喜欢运动，从而使自己的体重越来越重，看起来越来越胖，运动可以让自己的身体越来越健康，如果自己不喜欢运动的话，可以去选择健身馆让教练来帮助自己达到减肥的目的，减肥不仅可以让自己看起来越来越美丽，而且身体也会越来越健康。

文／嘉明

目前被发现的疾病约有 4,800 多种， 但却仍只有 250 多种疾病可以被彻底治愈，如此多「未被满足的医疗需求」（ unmet medical needs ）的一大原因，竟是和当前化学药物的设计有关。

现今一般的化学药物，多是针对疾病的单一致病原因来进行设计，试图找出治疗疾病的方法，然而这种设计方式却存在着一个盲点。阳明大学生物药学研究所教授黄奇英表示，很多疾病非单一原因造成，导致采「单靶点」设计的化学药物，无法对部分疾病达到根治的效果。

植物新药致胜之道，在多靶点治疗

不同于化学药物，近来当红的植物新药就是采非单一、多靶点的治疗方式。黄奇英指出，植物新药是经中华民族数千年人体试验的结晶，宝贵的临床经验传承，值得珍惜和善加利用。

2010 年，我国 TFDA 发出第一张植物新药药证：黄耆多糖注射剂，核准适应症为「癌因性疲惫症」；黄耆多糖注射剂是由北耆中的膜荚黄耆，经系统化的研究试验，以西方科学的方式加以验证疗效。

近年来， 致力于推动中草药产业，包括行政院于 1995 年通过「加强生物技术产业推动方案」，并将科学化中草药列优先发展产业； 2001 年起，由经济部主导执行的「中草药产业技术发展五年计画」，鼓励法人研究单位，例如工研院、生技中心等，以及更多药厂投入该相关领域的研究。

用化学指纹图谱， 为植物新药原料把关

现今，植物新药仍面临着许多挑战，其中之一，便是来自大自然的植物，必须具有不同批次原料的「一致性」。黄奇英表示，美国 FDA 已经核准 2 个植物药，但对植物新药查验申请相当严格，会针对植物新药至少 3 个不同批次，就其主要成分和化学指纹图谱进行审核把关，以精准化标准植物新药中的成分项目和含量比例，确认其符合西方科学和临床疾病治疗的品质要求标准。

黄奇英强调，许多蛋白质药物及大分子药物，会以生物晶片来量测不同批次的相似度，现也透过同样的技术来检视植物新药的品质与作用机转。

精制黄耆多糖降低粒线体受损， 预防癌疲惫

以黄耆多糖注射剂为例，其原料来自内蒙古生产的膜荚黄耆，为世界卫生组织 WHO 药典认可收录的黄耆品种，功效成分之一的精制黄耆多糖体浓度高，透过现代化专利的浓缩纯化制药技术制成植物新药，同时也经严谨的人体临床试验。据生物晶片的研究数据显示，以 3 个不同的精制黄耆多糖批次，对细胞进行处理并观察细胞基因变化，发现其变化相同度达 99% ，证实其品质具一致性。

台湾癌症安宁缓和医学会于 2015 年调查研究发现，高达 92 ％癌症病人罹患癌因性疲惫症，其中更有 1 ／ 4 已达需要药物治疗的中重度疲惫症。黄奇英表示，有些化疗会造成细胞内的粒腺体受损，粒线体有细胞发电厂之称，是产生能量的主要来源，一旦受损，将产生许多副作用，导致身体许多机能出状况。而实验显示，化疗时搭配精制黄耆多糖，能降低粒线体受损，研究团队正进行更深入的研究。

一周三次精制黄耆多糖， 七成癌疲惫患明显改善

包括长庚、马偕等共九家医学中心，日前完成一项大规模四期临床试验，收治 310 名罹患中重度癌因性疲惫症的癌症病人，一周给予三次「黄耆多糖注射剂」治疗，显示近七成受试者的癌疲惫状态获得改善。

研究同时发现，在体能尚未下降的癌症病人，及早使用改善效果更好。临床成果也撰写成论文，获国际知名医学期刊《 Cancers 》于 2019 年 2 月刊登。

化疗搭配精制黄耆多糖， 降低副作用

另一项由台北荣总和阳明大学合作的研究发现，让卵巢癌患者接受化疗和精制黄耆多糖的合并疗法，能改善其中性粒细胞淋巴细胞比值（ NLR ，癌症预后评估因子之一），而且血液中数项生物指标，也逐渐趋向健康、正常人应有的数值，该项研究成果也已发表于 2019 年的台湾癌症联合学术年会（ TJCC ）。

荣获国际知名医学期刊《癌症研究与临床肿瘤学杂志》刊登，由林口长庚医院肿瘤团队执行的研究，发现鳞状细胞癌患者（占口腔癌患者 9 成人数），化放疗时若搭配使用精制黄耆多糖，能降低贫血、厌食、呕吐等副作用发生，改善生活品质。

黄奇英表示，由先前多篇研究报告显示，精制黄耆多糖对癌症的干细胞有抑制

商品名称意美®（EMEND®）

通用名称阿瑞匹坦胶囊

英文名称Aprepitant Capsules

汉语拼音Aruipitan Jiaonang

主要成分阿瑞匹坦

规格（1）80mg；（2）125mg

剂型口服胶囊

包装铝塑板包装。

贮藏30℃以下原包装保存。。

有效期48个月

进口药品注册证号

80mg：H20130543

125mg：H20130544

80mg和125mg：H20130545

生产企业

公司名称：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia

生产厂名称：Merck Sharp & Dohme Corp

地址：770 Sumneytown Pike， West Point, Pennsylvania 19486, USA

包装厂名称：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia

成分

本品主要成分为阿瑞匹坦

化学名称：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二 (三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

化学结构式：

分子式：C23H21F7N4O3

分子量：53443

性状

本品为硬胶囊，内容物为类白色小丸。

80mg：白色不透明硬胶囊，印有‘461’和‘80mg’的字样。

125mg：不透明硬胶囊，白色囊身和粉色囊帽，印有‘462’和‘125mg’的字样。 本品的剂型为口服胶囊。

在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。在开始治疗前需仔细阅读5-HT3拮抗剂的说明书。本品的推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。

在一项在中国开展的临床研究中，使用了以下治疗方案预防高度致吐性抗肿瘤化疗导致的恶心和呕吐:第1天 第2天 第3天 第4天 阿瑞匹坦 口服125 mg 口服80 mg 口服 80 mg 无 地塞米松 口服6 mg 口服375 mg 口服375 mg 口服375 mg 格拉司琼† 静脉输注3 mg 无 无 无 在第1天化疗前1小时以及第2天和第3天早晨口服阿瑞匹坦。

在第1天化疗前30分钟以及第2-4天的早晨服用地塞米松，服用剂量根据药物相互作用确定。

†在第1天化疗前30分钟使用格拉司琼。

一般信息

关于本品与糖皮质激素联合应用时的其它信息参见“药物相互作用”。

联合使用的止吐剂可参见其说明书。

本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。

不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。

重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。

轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5－9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本品的临床研究资料。 禁用于对本品中任何成分过敏者。

本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色素P450的同功酶3A4（CYP3A4）产生剂量依赖性抑制，而使这些药物的血药浓度升高，从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应（见“药物相互作用”）。 本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用；某些化疗药物是通过CYP3A4代谢的（参见药物相互作用）。阿瑞匹坦125mg/80mg疗法对CYP3A4的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高（参见“药物相互作用”）。

本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。需要长期服用华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始使用本品的3天给药方案后的两周时间内，特别是在第7－10天，应该密切监测INR（见“药物相互作用”）。

在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的疗效减低。因此，在使用本品治疗期间和在本品最后一次给药后的1个月内，应该选择其他避孕措施或使用补救方法进行避孕（见“药物相互作用”）。

孕妇及哺乳期妇女用药

尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时，才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦。

阿瑞匹坦可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。由于许多药物可分泌到人乳汁中，并且本品对接受哺乳的婴儿可能产生的不良反应，因此，必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。

儿童用药

在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定。

老年用药

在临床研究中，老年人（年龄³65岁）使用本品的安全性和有效性与较年轻患者（<65岁）相当。因此，老年患者使用本品无需调整剂量。 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。

药物相互作用数据均来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。

阿瑞匹坦对其它药物的药代动力学的影响

作为CYP3A4的中度（125mg/80mg）抑制剂，阿瑞匹坦可增加通过CYP3A4代谢的口服药物的血浆浓度。阿瑞匹坦（125mg/80mg）也可增加通过CYP3A4代谢的静脉用药物的血浆浓度，但相对口服药物程度较小。

本品不得与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利联合使用。阿瑞匹坦对CYP3A4的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高，可能导致严重的或危及生命的反应（参见“禁忌”）。

研究表明，阿瑞匹坦可诱导通过CYP2C9代谢的S（-）华法林和甲苯磺丁脲的代谢。本品与这些药物和其它已知的通过CYP2C9代谢的药物如苯妥英联合使用时，可导致这些药物的血药浓度降低。

本品与P-糖蛋白转运蛋白的底物类药物之间没有相互作用，原因是在临床药物相互作用研究中，本品与地高辛之间未显示有相互作用。

5-HT3拮抗剂：在临床药物相互作用研究中，阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响没有临床意义。

糖皮质激素：

地塞米松：阿瑞匹坦125mg与第1天口服地塞米松20mg联合治疗以及本品每日80mg与第2至第5天口服地塞米松8mg联合治疗，可导致CYP3A4底物地塞米松在第1天和第5天的AUC增加22倍。因此，如果与阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）联合使用，地塞米松的常规口服剂量应减少约50%，使地塞米松的暴露水平与未使用本品时的暴露水平相似。在关于阿瑞匹坦预防化疗诱导的恶心和呕吐的临床研究中，地塞米松的每日剂量大约减少50%（参见”用法用量“）。

甲基泼尼松龙：第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2至第3天口服每日80mg，可使CYP3A4底物甲基泼尼松龙在第1天和第3天的AUC分别增加13倍和25倍，其中甲基泼尼松龙的给药方案为第1天给予125mg，静脉输注，第2天和第3天口服40mg。因此，与阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）联合使用时，甲基泼尼松龙的常规静脉输注剂量必须减少约25%，而口服甲基泼尼松龙的常规剂量应减少约50%，使甲基泼尼松龙的暴露水平与未使用阿瑞匹坦时的暴露水平相似。

化疗药物：在临床研究中，联合使用阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）和以下主要或部分通过CYP3A4代谢的化疗药物：依托泊苷、长春瑞滨、多烯紫杉醇和紫杉醇，无需根据潜在的药物相互作用对这些药物的剂量进行调整。

在国内临床研究中，接受CYP3A4底物长春花碱和长春新碱的患者数量少，故与这些药物相互作用信息有限。鉴于国内临床研究观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高，必须特别注意监测接受长春花碱和长春新碱或其它通过CYP3A4代谢的化疗药物的患者安全。

多西他赛：在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）未对多西他赛的药代动力学产生影响。

长春瑞滨：在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）未对长春瑞滨的药代动力学产生影响。

华法林：在稳定接受长期华法林治疗的健康受试者中，在第1天单次口服阿瑞匹坦125mg，在第2天和第3天口服每日80mg。尽管阿瑞匹坦对第3天测定的R（+）或S（-）华法林的血浆AUC没有影响，但在阿瑞匹坦治疗结束后5天内，S（-）华法林（CYP2C9底物）的谷浓度下降34%，而凝血酶原时间（报告为国际标准化比值或INR）缩短14%。因此，在接受长期华法林治疗的患者中，在每个化疗周期的为期3天的阿瑞匹坦治疗后，必须在2周时间内对凝血酶原时间（INR）进行密切监测，尤其是7至10天内。

甲苯磺丁脲：第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2天和第3天口服每日80mg，而在为期3天的阿瑞匹坦治疗前和第4、8和15天单次口服甲苯磺丁脲500mg后，甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）在第4天、第8天和第15天的AUC分别降低23%、28%和15%。

口服避孕药：联合使用阿瑞匹坦100mg胶囊，每日一次，为期14天与含35ug炔雌醇和1mg炔诺酮的口服避孕药可使炔雌醇的AUC降低43%，炔诺酮的AUC降低8%。

在另一项研究中，在第1至21天口服含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药，每日一次，在第8天口服阿瑞匹坦125mg，第9天和第10天口服阿瑞匹坦每日80mg，在第8天给予昂丹司琼32mg静脉输注并单次口服地塞米松12mg，第9、10和11天口服地塞米松每日8mg。在这项研究中，炔雌醇在第10天的AUC下降19%，而在第9至21天，炔雌醇的谷浓度下降64%。尽管阿瑞匹坦对于第10天的炔诺酮AUC没有影响，但在第9至21天，炔诺酮的谷浓度下降60%。

在阿瑞匹坦治疗期间和治疗后28天内，激素类避孕药的有效性下降。在阿瑞匹坦治疗期间和最后一次阿瑞匹坦治疗后1个月内，应使用备选或备份避孕方法。

咪达唑仑：在第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2至5天口服每日80mg，并在第1天和第5天单次口服咪达唑仑2mg后，阿瑞匹坦可使敏感的CYP3A4底物咪达唑仑在第1天和第5天的AUC分别增加23倍和33倍。联合使用阿瑞匹坦（125mg/80mg）与这些药物时，必须考虑到咪达唑仑或其它通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（阿普唑仑、三唑仑）的血药浓度升高的潜在影响。

在另一项关于咪达唑仑，静脉输注的研究中，在第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2天和第3天口服阿瑞匹坦每日80mg，在为期3天的阿瑞匹坦治疗前以及阿瑞匹坦治疗第4、8和15天给予咪达唑仑2mg，静脉输注。与第1至3天的阿瑞匹坦治疗期相比，本品可使咪达唑仑在第4天的AUC升高25%，而使咪达唑仑在第8天的AUC下降19%。这些效应不存在重要的临床意义。咪达唑仑在第15天的AUC与基线期的观察结果相似。

还完成了一项关于静脉给药的咪达唑仑和阿瑞匹坦的研究。在单次口服阿瑞匹坦125mg后1小时给予咪达唑仑2mg，静脉输注。咪达唑仑的血浆AUC增加15倍。这一效应无重要的临床意义。 尚未获得本品过量用药的特定信息。健康受试者单次口服最大剂量为600mg的阿瑞匹坦通常具有良好的耐受性。在参加非CINV研究的患者中，阿瑞匹坦375mg，每日一次，最长为期42天基本上具有良好的耐受性。在33名癌症患者中，在第1天单次口服375mg阿瑞匹坦和在第2至5天口服250mg，每日一次，基本上具有良好的耐受性。

1名接受1440mg阿瑞匹坦治疗的患者出现了困倦和头痛的症状。

如果发生过量用药，必须停止本品治疗，并采取一般支持性治疗和监测。由于阿瑞匹坦具有止吐活性，因此采用药物诱导呕吐的措施对阿瑞匹坦可能无效。

阿瑞匹坦无法通过血液透析清除。 药理作用

阿瑞匹坦是人P物质神经激肽1（NK1）受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐（CINV）和术后恶心呕吐（PONV）的药物的作用靶点5-羟色胺受体3（5-HT3）、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。

临床前研究表明，NK1受体拮抗剂可抑制细胞毒化疗药物如顺铂，引起的呕吐。阿瑞匹坦的临床前和人体正电子发射断面成像（PET）研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内NK1受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。

毒理研究

大鼠连续6个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中，给药剂量达最大可行剂量1000mg/kg、每日两次（雌鼠和雄鼠的全身暴露水平分别近似或低于成人剂量的全身暴露水平），可导致肝脏重量增加伴随肝细胞肥大、甲状腺重量增加伴随甲状腺滤泡细胞肥大和/或增生和垂体细胞空泡形成。该结果是大鼠中肝脏CYP酶诱导产生的种属特异性结果，这些病理变化在给予其它与阿瑞匹坦结构和药理作用不同的肝脏CYP酶诱导物的大鼠中同样可以观察到。

犬连续9个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中，在³5mg/kg每日两次的剂量下（全身暴露水平大于或等于成人剂量全身暴露水平的13倍），毒性表现为血清碱性磷酸酶活性略微升高和白蛋白/球蛋白比值下降；在³25mg/kg每日两次的剂量下（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的31倍），可观察到体重增加幅度显著减少、睾丸退变和前列腺萎缩；在500mg/kg每日两次的剂量下（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的70倍），可观察到肝脏重量略微增加，但无组织学相关性。犬连续1年每日给予阿瑞匹坦32mg/kg（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的6倍），未观察到毒性。

遗传毒性：阿瑞匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞（TK6）基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢细胞（CHO）细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：阿瑞匹坦最大可行剂量1000mg/kg、每日两次，对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响，雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人推荐剂量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量相当于人的16倍。

妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦，剂量分别高达1000mg/kg、每日两次和每日25mg/kg（暴露量分别相当于人推荐剂量时暴露量的16倍和14倍），未见对胎仔的损伤；在这些剂量下，阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中，胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹坦浓度的27%和56%。

哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦1000mg/kg、每日两次，乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下，乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的90%。

致癌性：在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期2年的致癌性试验。大鼠给药剂量为005-1000mg/kg、每日2次，最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量125mg/天时暴露量的07-16倍。雄性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次剂量下甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次剂量下肝细胞腺瘤、125-1000mg/kg、每日2次剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。

小鼠给药剂量为25-2000mg/kg/天，最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量时暴露量的28-36倍。雄性小鼠在剂量为125-500mg/kg可见皮肤纤维肉瘤。 吸收

阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度约为60%至65%，阿瑞匹坦在大约4小时（Tmax）可达到平均峰血浆浓度（Cmax）。与标准早餐同服阿瑞匹坦胶囊，对于阿瑞匹坦的生物利用度不存在有临床意义的影响。

在临床剂量范围内，阿瑞匹坦的药代动力学为非线性。在健康年轻成人中，在餐后单次口服80mg至125mg剂量后，AUC0-¥的增加程度比剂量的增加程度大26%。

在第1天单次口服125mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80mg，每日一次后，第1天和第3天的AUC0-24hr分别约为195μg·hr/mL和201μg·hr/mL。第1天和第3天的Cmax分别为15μg/mL和14mcg/mL，并在大约4小时（Tmax）内达到。

健康中国青年受试者接受阿瑞匹坦125mg单次口服剂量（第1天）或者阿瑞匹坦3天治疗方案（包括第1天125mg单次口服以及第2-3天80mg单次口服），阿瑞匹坦的中位Tmax约为用药后5小时，第1天和第3天时AUC0-24hr分别约为48μg·hr/mL和671μg·hr/mL。第1天和第3天时，约4小时（Tmax）达到的Cmax值，分别为33μg/mL和43μg/mL。

分布

阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率大于95%。在人体中，稳态表观分布容积（Vdss）的几何平均值约为66L。

阿瑞匹坦可穿透大鼠胎盘，并可穿透大鼠和雪貂的血脑屏障。在人体中进行的PET研究提示，阿瑞匹坦可穿透血脑屏障（参见“药理毒理”，作用机制）。

代谢

阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。在健康年轻成人中，单次口服300mg[14C]-阿瑞匹坦后72小时内，阿瑞匹坦大约占血浆放射性标记物的24%，表明血浆中存在大量代谢产物。在人类血浆中发现了7种阿瑞匹坦代谢产物，它们仅有微弱的活性。阿瑞匹坦的代谢作用主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用发生。使用人类肝脏微粒体的体外研究提示，阿瑞匹坦主要通过CYP3A4代谢，少数通过CYP1A2和CYP2C19代谢，而CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1对其无代谢作用。

清除

阿瑞匹坦主要通过代谢进行清除；阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。在健康受试者中单次口服300mg[14C]-阿瑞匹坦后，尿液和粪便中分别回收5%和86%的放射性标记物。

阿瑞匹坦的表观血浆清除率约为60至84mL/min。表观终末半衰期约为9至13小时。

患者中的特征

性别

单次口服阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在女性中的AUC0-24hr和Cmax比男性分别高9%和17%。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短大约25%，而在男性和女性中的Tmax相似。这些差异无临床意义。无需根据性别对本品进行剂量调整。

老年人

老年人（³65岁）在第1天单次口服125mg阿瑞匹坦，第2至5天口服80mg阿瑞匹坦每日一次后，阿瑞匹坦在第1天和第5天的AUC0-24hr分别比年轻成人升高21%和36%；第1天和第5天的Cmax分别比年轻成人高10%和24%。这些差异无临床意义。在老年患者中，无需对本品进行剂量调整。

儿童

尚未在年龄小于18岁的患者中对本品的药代动力学进行评估。

人种

单次口服本品后，西班牙人的AUC0-24hr大约比高加索人和黑人高27%和31%。西班牙人的Cmax比高加索人和黑人高19%和29%。单次口服本品后，亚洲人的AUC0-24hr和Cmax分别比高加索人高74%和47%。中国人的药物暴露水平AUC0-24hr和Cmax高于非中国受试者，这些差异无重要临床意义，进一步的药代比价研究正在进行中。目前不推荐根据人种对本品进行剂量调整。

身体质量指数（BMI）

身体质量指数对阿瑞匹坦的药代动力学没有临床显著性影响。

肝功能不全

本品在轻度至中度肝功能不全患者中具有良好的耐受性。在轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为5至6）中，第1天单次口服125mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80mg每日一次后，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者低11%和36%。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为7至9）中，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者高10%和18%。AUC0-24hr的这些差异无临床意义；因此，在轻度至中度肝功能不全患者中，无需对本品进行剂量调整。

尚未获得重度肝功能不全患者（Child-Pugh评分大于9）中的临床或药代动力学数据。

肾功能不全

在重度肾功能不全患者（CrCl小于30mL/min）和需要接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中，单次口服了240mg阿瑞匹坦。

在重度肾功能不全患者中，体内所有阿瑞匹坦（结合了蛋白的和未结合蛋白的）的AUC0-¥和Cmax与健康受试者相比分别下降21%和32%。在接受血液透析的终末期肾病患者中，体内所有阿瑞匹坦的AUC0-¥和Cmax分别下降42%和32%。由于在肾病患者中，阿瑞匹坦的蛋白结合率仅有中度下降，因此在肾功能不全患者中，具有药理学活性的非蛋白结合药物的AUC与健康受试者相比未受到显著影响。在给药后4或48小时进行的血液透析对阿瑞匹坦的药代动力学不存在显著的影响；只有不到02%的剂量在透析液中回收。

在重度肾功能不全患者或接受血液透析的终末期肾病患者中，无需对本品进行剂量调整。

血脂异常是心血管疾病的主要危险因素。在中国有很多血脂异常的患者，所以加强血脂管理迫在眉睫。降血脂应考虑到有效性、安全性和依从性。他汀类药物是首选药物，但存在着心血管疾病的残余风险。我们一直在寻找更多的降血脂目标和新的降血脂药物用于临床。围绕这些问题，脂质论坛上专家们的学术报告介绍了近年来脂质管理方面的新进展。

动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的胆固醇假说是众所周知的。Ldl-c一直备受关注。然而，在LDL-C治疗中，心血管受累的风险仍然令人费解。强化他汀类药物治疗结合PCSK9-I也没有降低剩余风险。血脂中其他成分的异常引起了许多学者的关注。阜外医院教授李建军介绍了检测Lp（A）在预测和评估心血管疾病风险中的临床意义。Lp（A）是由脂蛋白B100（Apo B100）和载脂蛋白A（Apo A）共价结合形成的。

报告显示，高血压、吸烟和血脂异常是心血管疾病的前三大危险因素，其中公众需要更加关注血脂异常。血脂异常是导致动脉粥样硬化、冠心病、中风和其他心脑血管疾病的重要因素。统计数据显示，中国血脂异常的数量正在迅速增加。2014年的一项荟萃分析，包括2003年至2013年的14项研究，估计18岁以上人群TC升高和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的流行率分别为79%和76%。TG升高的流行率为137%，而HDL-C降低的流行率为110%。

尽管在治疗心血管疾病方面取得了重大进展，但由于几个重要的他汀类药物专利到期，近年来全球血脂药物的市场已经萎缩。虽然药品销售规模在萎缩，但对药品的需求仍在增长，市场上仍有大量他汀类药物的需求未得到满足。因此，国内外许多药企都在大力开发降血脂效果更好的新一代创新药物。国外研究机构预测，随着新一代调脂药的出现，调脂药的市场规模有望强劲反弹。

精准医学是什么

精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

检验医学的定义

检验医学，又称为实验室医学（过去曾称为化验、医学检验），主要是利用实验室的各项工具，协助预防医学中对健康状态及生理功能的评估，临床医学中疾病的诊断、评估、治疗及追踪等。检验医学也是医学研究的一个重要部分，其本身的发展与应用，均为医学的进步带来极大的贡献与实证。检验医学所涵盖的范围极为广泛，如血液检查、血清学检查、各种体液的显微镜检查、生化检查、免疫学检查、微生物学检查(含致病性的病毒、衣原体、立克次体、细菌、寄生虫等)、细胞学检查、各种组织及器官的病理学检查，甚至在有些国家和地区还包括各种生理功能的检查(如脑波检查、各种神经功能检查、肌电图、心电图、听力检查等等)，且其内容与应用的发展极其迅速。因在诊断上所需的各种检验越来越多且又复杂，致使检验医学逐渐成为一门专业，现今主要负责检验医学的专业医事人员为医检师，台湾大专院校的医学院中则设有医技系，以培育医检专业人才。 检验医学又称医学检验诊断学，是与临床上的内、外科等，并列、平等的临床科室。检验医学是以诊断、预防、治疗人体疾病或评估人体健康提供信息为目的，对来自人体的材料进行生物学、微生物学、血清学、化学、血液免疫学、生物物理学、细胞学、病理学等检验，并提供其检查范围内的咨询 ，包括结果解释和为进一步适当检查提供建议的一门医学学科。医学检验是以“标本为中心，以实验数据为目的”检验医学是以“病人为中心，以疾病的诊断和治疗为目的 从医学检验到检验医学的转变，使检验科的工作定位和观念也发生了变化。基础医学的发展及与临床医学的密切结合，要求实验室的工作更加密切地结合临床，不断地与临床医护人员进行学术交流和信息沟通，把有限的实验数据变为高效的诊断信息，更多地、更直接地参与临床的诊断和治疗，先进的实验技术与仪器在国内逐步普及，不仅提高了实验结果的精确性和准确性，还为临床提供了许多新的指标，如何将这些方法的原理、临床意义介绍给医护人员使之能合理的选择实验，正确的分折试验结果，用于诊断和治疗。恰当的标本收集与运送以保证分折前质量控制。如何从临床那里获得患者资料、病情变化、治疗方案，保证分折后的质量评估，并对临床的诊治工作提出建议是检验医学的重要内容。因此，检验科主任作为科室的学科带头人和学科建设的管理者，要重视实验与临床的结合，甚至直接参与临床会诊、技术咨询。首先，它比其他医学专业更加强调整体协作。检验医学，早已经突破了过去以血、尿、便三大常规为主的检验。面对琳琅满目的诸多检验项目和越来越准确的检验要求，非常需要整体协同运作。仅就检测结果准确性要求而言，不仅涉及到标本采集时间、部位、方法的确定，还包括对检验方法的选择，以尽量减少不同方法检测同一目标时的干扰、尽量减少不同试剂检测同一目标时的差异、尽量减少不同仪器检测同一目标时的差异、尽量减少个体操作间的差异、尽量减少不同实验室间的差异，如果这其中有一个环节出现失误，就会导致最终检测结果的不客观。其次，科室管理水平的高低与检验质量的好坏直接相关。科室管理不仅包括人员管理，还包括仪器管理、操作规程管理等，无论哪一个方面出现管理问题，都会导致检验质量的下降。第三，检验医学对新技术的应用比其他专业更为敏锐，其学科的发展与新技术的关系也更为密切。以分子生物学技术为例，对于检验医学来讲，分子生物学使检验医学的工作范围得到了极大的拓展，不仅使检验可以从事后性判断向前瞻性转变，而且其应用范围也可以扩展到诊断、治疗效果的评价、预后的评估、预测个体发生疾病的趋向、流行病学、健康状态的评价、药敏靶点的选择。另外，蛋白质组学的发展对于检验医学的发展也至关重要——首先，区分疾病中不同>>

大蒜在医学中起什么作用

大蒜自古代起就被作为药用，古代印度、埃及、罗马、中国就用大蒜作为多种疾病的治疗药方的一部分。因此，大蒜的古老的药用传统使它成为一种民间医药或一种替代或补充药物。世界各地的科学家发现大蒜中有许多水溶性的（如S-烯丙基乙酰半胱氨酸甲酯）和脂溶性的（如二烯丙基二硫化物）生物活性物质。大蒜中的化合物可以协同产生不同的效应，但是由于大蒜成分的化学复杂性，加工方法必须保证效力和安全性。虽然硫代亚磺酸盐如大蒜素由于其具有特异气味长期以来被误认为是活性物质，但大蒜制剂的制作过程却并不一定需要它，它们可以在制作的任何一步过程中分解或消失。大蒜具有降脂、抗血小板和促进血液循环的作用。它可以通过增强免疫力预防伤风感冒，并被证实具有抗癌和化学保护作用。另外，老蒜萃取液（AGE）还具有保肝、保护神经、抗氧化活性作用，而其他制剂却可以 氧化。附加的作用可以由S-烯丙基半胱氨酸（S-烯丙基乙酰半胱氨酸甲酯）、皁甙、N -果糖基精氨酸和长期萃取过程中形成的其他物质所引起。虽然目前并不知道大蒜的所有的活性成分，大蒜素样短暂成分并没有直接的活性，许多研究提示不含大蒜素而含有其他成分如S-烯丙基半胱氨酸的制剂，具有活性并能产生不同的效应。而且，大蒜产品的不同的化学成分，包括非硫化合物如皁甙，可以使大蒜产生基本的生物学活性。大蒜随着天然老化过程中产生的-四氢咔啉的衍生物THCs，它在老蒜的提取液中表现强氧化性，由此可能用于防治氧化损伤引发的相关疾病。大蒜的预防与治疗试验仍处于早期阶段，但有许多有前瞻性研究显示大蒜具有潜在的药理效应。大蒜的药理作用机制正被现代科学技术阐明。这种古老药物的有效性正在无细胞系统、动物模型及人群中被精确评价。 1 大蒜及其有效成分在心血管疾病中的重要作用 流行病学研究显示心血管疾病的进展与大蒜的摄入量呈负相关。心血管疾病的发生是与多种因素相关的例如：血清总胆固醇和低密度脂蛋白含量的提高、低密度脂蛋白氧化作用的增强、不断增加的血小板凝集、高血压和吸菸等。大量的体外研究已经证实大蒜具有减弱这些影响因素的作用：包括抑制脂肪合成酶、减少血小板凝集、预防红细胞和低密度脂蛋白的脂质过氧化、增加抗氧化剂作用 抑制血管转化酶的总用。且这些研究已被用于临床试验也进一步表明大蒜具有减少胆固醇，抑制血小板凝集，减少血管压力和增加抗氧化剂作用。自1993年以来，44％的临床研究已经证实大蒜具有减少胆固醇的能力和对血小板凝集的明显抑制能作用，从而使得血管压力和氧化应激反应减少。但是这些研究还存在着局限性，主要是因为很少有试验能够证实这些问题。而且在一些临床试验中由于不同大蒜的剂型未知的活性成分和生物利用度、不充分的随机试验、不恰当主题的选择和较短时间间隔的试验也存在阴性结果。因此需进一步对大蒜及其有效成分的药理活性开展深入研究。 11 抗动脉粥样硬化作用 临床和实验研究证实食用大蒜可以降低血清胆固醇，运用大蒜及大蒜提取复合物也可以降低培养的细胞的胆固醇合成。在甾醇4 -甲基氧化酶介导下含有二烯丙基二硫化物或烯丙硫基的复合物最可能是大蒜抑制胆固醇合成的成分。 虽然大蒜可能具有治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的作用已被提出好多年，但是直到现在还没有关于大蒜在抑制冠状动脉粥样硬化性心脏病进展方面作用的研究。可是在一群使用抑制素治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的病人中所做的关于冠状动脉粥样钙化和大蒜治疗效果的先导性研究表明大蒜的作用和抑制素相比是随着时间的推移是不断增强的，这种研究也暗示在疾病早期对于动脉钙化的诊断和预防的潜在的重要性。 LDL氧化在动脉粥样>>