医学生物信息学文献第2期:肿瘤微环境

医学生物信息学文献第2期:肿瘤微环境,第1张

肿瘤内刺激树突状细胞(SDC)在刺激细胞毒性T细胞和诱导抗肿瘤免疫反应中起着重要的作用。 了解调节它们在肿瘤微环境(TME)中的丰度的机制可以揭示新的治疗机会。作者发现,在人黑色素瘤中,SDC的丰度与细胞因子FLT3LG基因的瘤内表达有关。FLT3LG主要由淋巴细胞产生,尤其是小鼠和人类肿瘤中的自然杀伤(NK)细胞。在小鼠TME中,NK细胞与SDC形成稳定的结合,小鼠NK细胞的遗传和细胞消融表明:FLT3L的产生在调节肿瘤中SDC的丰度方面发挥重要作用。虽然抗PD-1‘检查点’免疫疗法主要以T细胞为靶点,但作者发现NK细胞频率与人肿瘤中保护性SDC、患者对抗PD-1免疫治疗的反应性以及提高总体生存率有关。作者的研究表明,固有免疫SDC和NK细胞共同作为T细胞定向免疫治疗的良好预后工具,这些固有细胞是增强T细胞肿瘤反应所必需的,表明这一轴是新疗法的靶点。

人类中分别由整合素CD103和血栓调节蛋白(BDCA-3,又称CD141)的表达确定。 肺的研究表明,这些细胞在肿瘤中比在邻近的正常组织中更少。 在黑色素瘤中不常见的WNT-β-catenin通路突变病例中,这些DC数量的减少与预后不良有关,也与肿瘤中趋化因子表达模式的缺陷有关。 在这里,作者发现sdc数与预后不良之间的关系可能更加普遍。在本研究中,作者发现TME中BDCA-3+SDC的保护水平与黑色素瘤患者较好的总生存期(OS)相关。作者进一步将肿瘤内SDC的数量与FMS相关的酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)的基因表达联系起来,FLT3LG是cDC 1的形成性细胞因子。 作者利用一种新型的Flt 31报告小鼠,将肿瘤内淋巴细胞鉴定为肿瘤中Flt 31的产生者,其遗传学和功能研究表明,自然杀伤(NK)细胞是产生Flt 31以控制肿瘤中SDC水平的完整细胞类型。 作者进一步证明,人黑色素瘤中的SDC与肿瘤内NK细胞的水平有关,并且这两种固有免疫细胞类型与抗PD-1免疫治疗的反应性相关。 这些结果表明,NK细胞通过在肿瘤中产生FLT3LG,控制肿瘤中SDC的水平,提高患者对抗PD-1免疫治疗的反应性。

研究思路:

1、人黑色素瘤中BDCA-3+ SDC水平与整体存活率的提高相关。

我们之前的工作发现了8个基因的“SDC标签”,它来源于SDC与小鼠肿瘤内所有其他髓系群体的直接比较(图1A)。 我们使用这种SDC基因标签来评估黑色素瘤样本谱中与转移性黑素瘤数据相关的临床结果数据的SDC数目,并发现六个“SDC标签”基因从转移时起就与增加的OS有显著的个体关联(补充表1)。 此外,在Kaplan-Meier分析中,我们将每个样本的整个标签以66%的严格度分为“高”或“低”表达,我们发现高表达与OS的增加显著相关(Fig 1b);在33%和50%的严格度下观察到类似的相关性(补充图1A)。 肿瘤基因组图谱(TCGA)黑色素瘤数据集(补充图)中概述了SDC基因标签与OS增加的相关性 (Supplementary Fig 1b)。进一步发现肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)类型的层组与SDC基因标签高度相关(Fig1C) 。 此外,使用SDC和非刺激髓样细胞(NSMs)特征比值的基因标记的表达(代表刺激和抑制性髓细胞群体的相对丰富度)也显示与OS和T细胞浸润增加有很强的相关性(补充图1C-E)。 这些数据表明,肿瘤中SDC的相对水平与OS的增加有关。

2、瘤内SDC丰度预示抗PD-1免疫治疗的反应性。

肿瘤SDC最初被定义为具有向T细胞交叉呈现肿瘤抗原并刺激T细胞的能力,并在小鼠模型中被证明是产生较好的抗PD-1反应所必需的。 因此,我们寻求确定SDC水平是否与T细胞检查点阻断剂治疗的有效性有关,预计该治疗将可能释放更多的CD8+T细胞控制肿瘤。 为了将这一分析扩展到黑色素瘤患者,并更广泛地确定抗PD-1免疫治疗反应所需的免疫成分,我们分析了两组独立的活组织切片或转移性黑色素瘤患者手术切除的肿瘤活检(组A:n=33,包括已经接受各种免疫治疗的患者;组B:n=23,都是抗PD-1免疫治疗前的;补充表2)。 活组织切片消化成单细胞悬液,随后用流式细胞术和RNA测序(rna-seq)进行分析,同时跟踪患者的临床结果以及抗PD-1免疫治疗的反应性。 患者被分为“无应答者”组,定义为病情稳定或进展的组,或“应答者”组,定义为对抗PD-1治疗有部分或完全应答者(见方法)。 我们设计了一个全面的流动面板来定量人体肿瘤中的免疫浸润(Fig 1d–f and Supplementary Fig 2a,b),虽然我们发现黑色素瘤患者免疫浸润的数量存在异质性,但总免疫浸润与抗PD-1免疫治疗的反应性之间没有明显的相关性(图1D)。

相反,TME内的多个髓细胞系倾向于对免疫治疗有反应 (Fig 1e,f)。 CD14(-)肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)在抗PD-1治疗反应患者中呈增加趋势,但这仅见于一个群组(图1E)。 B组中CD14+细胞数量高对抗pd-1免疫治疗的响应有不好的预后,而在组A中,CD14+CD16+单核细胞可以有效地从CD14+CD16 - TAMs中分离出来,肿瘤内单核细胞水平升高,比TAMS更明显,对抗PD-1免疫治疗有负的预后价值(图1e)。 此外,BDCA-1+DC(CDC2s)在2个群组中均未显示与应答者状态相关的显著变化 (Fig 1f)。有趣的是,在总抗原呈递细胞(APCs; gating on CD19–HLA-DR+ cells)中,BDCA- 3+ DCs(通过CLEC9a染色进一步证实哪些是cDC1)的高比例强烈预测了两组黑素瘤患者对抗pd -1治疗的反应的高比例强烈预测了黑色素瘤患者对抗pd-1治疗的反应(Fig 1f)

3、FLT3LG表达与肿瘤中SDC水平相关

鉴于SDC与患者预后和抗PD-1免疫治疗反应性有很深的关联,我们寻求确定控制肿瘤中保护性骨髓细胞水平的细胞和分子机制。 包括肿瘤SDC在内的cDC1s形成的细胞因子是FLT3L,但这种细胞因子在肿瘤中的内源性来源尚不清楚。 利用他们的黑色素瘤数据集(包含来自肿瘤活细胞总数的配对流式细胞术和RNA-seq数据)(组A;补充表2),我们发现在肿瘤中BDCA-3+DC水平与FLT3LG的表达显著相关(图 1g)。 我们证实了肿瘤中SDC水平与FLT3LG表达之间的这种相关性,利用SDC基因标签来估计公开的TCGA黑色素瘤数据集中的SDC水平。 FLT3LG高表达(中位分裂)的TCGA黑色素瘤样本明显增加OS,这与FLT3LG在肿瘤SDC控制中的重要作用一致。 这些发现表明,控制tme中的细胞因子flt3lg可以对sdc的水平产生重要影响,sdc是一种对癌症免疫反应和抗pd-1免疫治疗反应非常重要的细胞类型。

4、淋巴细胞是肿瘤微环境中FLT3L的主要来源

肿瘤中FLT3LG表达与SDC水平的相关性,引出了哪个细胞类型产生FLT3L的问题。因此,我们在内源性小鼠Flt3l位点下游引入可诱导的编码Cre和teal荧光蛋白(TFP)的DNA,从而获得了Flt3l-报告小鼠(Fig 2a)。携带与此等位基因纯合的异位B16F10肿瘤的小鼠,尽管血清总FLT3L有少量但可重复的下降,但其在TME中的常规DC和淋巴细胞比例相似,这表明该蛋白在肿瘤中有类似的功能(补充 Fig 3a–c)。Flt3l-纯合报告小鼠注射异常的B16F10肿瘤,在肿瘤移植后2周,TFP作为Flt3l表达的读数,仅在淋巴细胞内检测到(Fig 2b,c)。在表达Flt3l的淋巴细胞中,NK细胞表达量最高,T细胞表达量较低,B细胞表达量不高( Fig 2b,c; Fig 3e,f))。当用抗flt3l抗体检测细胞表面的蛋白时,这些细胞群呈阳性(图2d)。从肿瘤、肿瘤引流淋巴结(LN)和非肿瘤引流淋巴结(LN)分离的NK细胞中,Flt3l的表达水平与TFP的表达水平相似,表明Flt3l的表达不受TME的调节(Supplementary Fig 3d)。在其他肿瘤模型中也发现了类似的报告等位基因表达模式,包括自发产生的肿瘤模型(例如,多瘤中T抗原乳腺癌模型,其目的是表达mCherry和卵清蛋白(PyMTChOVA);Supplementary Fig 4a,b)。有趣的是,野生型(WT)携带b16f10肿瘤动物血清中FLt3L水平没有显著差异,表明局部产生的flt3L对sdc水平和预防癌症很重要(Supplementary Fig 4c)。

5、肿瘤中淋巴细胞产生FLT3L对于正常的SDC水平是必须的

接下来,我们在小鼠身上进行了基因实验,以检测淋巴细胞及其亚群在控制TME中SDC水平中的作用。对缺乏T细胞和NK细胞的IL2RG-/-小鼠(补充图5a)注射异常的B16F10黑色素瘤,分析肿瘤中髓系细胞和淋巴系细胞的水平。虽然来自IL2RG-/-小鼠的B16F10肿瘤的肿瘤面积与其WT对照组大致相同,但是IL2RG-/-动物肿瘤可显著降低TME中CD 103+SDC的表达,而CD11b+DC的频率无明显变化(图3a和补充图5a)。为了检测淋巴细胞特异性地产生FLT3L在控制SDC水平中的作用,我们将IL2RG-/-骨髓与WT或Flt3l-/-混合骨髓移植到致死性照射的Flt 31-/-受体动物体内,形成混合骨髓嵌合体(图3b)。在肿瘤中与能产生FLT3L的淋巴细胞间隔的IL2RG-/-:WT混合骨髓嵌合体相比,其淋巴细胞室不能产生FLT3L的IL2RG-/-:Flt3l-/-,CD 103+SDC的水平降低(图3b)。肿瘤中CD 103+SDC水平的差异并不是由于T细胞或NK细胞的整体缺失所致,而是丰富的肿瘤引流和非引流LN的IL2RG-/-:Flt3l-/-骨髓嵌合体(补充图5b)。与IL2RG-/:WT-混合骨髓嵌合体相比,IL2RG-/:Flt3l-/-混合骨髓嵌合体的CD11b+DC无明显减少(图3b);此外,在肿瘤引流和非引流皮肤LN中,居住或迁移的CD11b+DC均无缺陷,提示IL2RG-/:Flt3l-/-混合骨髓嵌合体中CD11b+DC无整体缺陷(补充图5c)。有趣的是,在IL2RG-/:Flt3l-/-骨髓嵌合体中,肿瘤引流和非引流LN中常驻CD8+DC和迁移CD 103+DC的水平也降低,提示淋巴细胞的需求更广泛地延伸到cDC1的产生(补充图5c)

6、NK细胞,而不是T细胞,控制着肿瘤中SDC的丰度。

为了直接检测特定类型淋巴细胞在肿瘤中控制CD 103+SDC水平的作用,在小鼠B16F10黑色素瘤模型中,我们敲出了表达Flt3l报告基因的T细胞和NK细胞。由于重组激活基因(Rag)突变而缺乏所有T细胞的小鼠其肿瘤组织中CD103+DC水平没有减少(图3c和补充图5d)。此外,通过抗体消耗CD4+或CD8+T细胞的WT小鼠也表现出正常的SDC细胞密度(数据未显示)。为了探讨NK细胞的作用,小鼠在B16F10肿瘤注射前3天开始每3天用抗NK11抗体治疗一次,结果导致了NK细胞的大量丧失,但淋巴细胞的其他变化和肿瘤生长受限(补充图5e)。而缺乏NK细胞的小鼠TME中CD 103+SDC的频率降低,CD11b+DC的水平无明显变化(图3d)。与我们以前的发现一致,肿瘤中的T细胞刺激依赖于肿瘤内的CD 103+DC,缺乏NK细胞的小鼠肿瘤中活化的T细胞数量有减少的趋势。(补充图5e)。有趣的是,NK细胞的耗竭导致CD103+DC在肿瘤引流和不引流LN中的水平略有下降,但有显着性差异(补充图5f),再次表明除了在肿瘤中的作用外,NK细胞在控制CD103+DC水平方面发挥了更广泛的作用。这些结果表明,虽然T细胞和NK细胞都能在肿瘤中产生Flt 31,但T细胞的缺失对肿瘤CD103+DC水平没有影响。而NK细胞产生Flt3l在调控肿瘤中这些保护性DC的水平中起重要作用。

7、TME中NK细胞与SDCs发生频繁而稳定的相互作用

NK细胞是肿瘤中SDC水平所必需的主要淋巴细胞。然而,NK细胞和SDC在肿瘤中非常少见,因此我们提出这样一个问题:NK细胞如何控制肿瘤中的SDC?与其他APC相比,SDC在TME中很少存在,并且很少与传入的T细胞相互作用。相反,当我们对B78黑色素瘤进行活体双光子切片成像时,我们发现NK细胞(Ncr1-GF标记P)经常与SDC密切接触(抗X-C基序趋化因子受体1(XCR 1)的抗体标记;图4a和补充视频1)。对由转染mCherry-OVA融合结构的B78亲本细胞组成的B78-cherryOVA肿瘤14进行活体双光子成像后用于PyMTChOVA小鼠品系,我们发现大约19%的NK细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内,而只有038%的MHCⅠ类限制的卵清蛋白特异性(OT-I)T细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内(图4b)。此外,我们还观察到,在XCR 1+cDC 1中,大于5μm的NK细胞迁移(与实质性位移相关的运动),而与之密切接触的NK细胞(<5μm)的运动能力降低,与连续和/或突触接触一致(图4c和补充视频2)。这些结果表明,在肿瘤中,NK细胞是FLT3L的最相关来源,FLT3L控制着SDC水平,这可能是由于NK细胞对cDC1 DC亲和力增强所致。这一发现与最近在TME 中NK细胞和XCR 1+DC的趋化因子受体配对的研究结果是一致的。与NK细胞直接作用于DC的情况一致,当从WT小鼠LNS中分选CD 103+DC并与NK细胞共培养时,CD103+DC 24h和72h的存活率显著提高(图4d)。这些研究表明,NK细胞比T细胞更能与肿瘤中的SDC形成稳定的相互作用,靶向NK细胞水平可增加FLT3L的产生,进而提高肿瘤中SDC的水平或生存期可能是一种新的治疗手段。应该注意,虽然我们看到有证据表明NK细胞为CD 103+DC在肿瘤中提供了更高的存活率,但NK细胞也可能作用于DC前体以控制这些SDC。

8、人肿瘤中NK细胞丰度与FLT3LG表达及BDCA-3+ SDCs相关

我们的小鼠研究表明,NK细胞产生FLT3L,并控制肿瘤中SDC的水平。根据这些发现,我们通过基于先前发表的数据集和NK细胞特异性基因的表达谱生成NK细胞基因特征来调查人类数据集中NK细胞的丰度(图5a和补充图6)。用NK细胞基因标记对TCGA黑色素瘤样本中NK细胞丰度的估计,我们发现肿瘤中NK细胞的水平与FLT3LG的表达(图5b)有明显的相关性,这与肿瘤内NK细胞是FLT3LG的来源是一致的。与NK细胞基因标签结果一致(图5b),天然细胞毒性触发受体1的表达(NCR 1)、NK细胞上NK细胞受体基因的特异性表达(补充图6)与FLT3LG在肿瘤中的表达存在显著的个体相关性(补充图7a)。因此,利用SDC(Fig1a)和NK细胞(Fig5a)的基因标记来估计细胞丰度,我们发现黑色素瘤(Fig5c)患者的NK细胞和SDC水平之间存在显著的相关性,这与我们的小鼠数据一致。此外,NCR1、a NK-specific gene的表达与sdc信号有显著的个体相关性。为了直接比较SDC和NK细胞的数量,收集人黑色素瘤活检标本,消化成单细胞悬液,用流式细胞术进行分析(队列A;补充图2和补充表2)。直接分析肿瘤中的NK细胞和SDC,发现肿瘤中NK细胞水平与BDCA-3+DC水平显著相关(图5d)。肿瘤中的BDCA-3+DC与肿瘤中CD4+T辅助细胞(TH)、CD8+T细胞或CD 45-细胞水平无关(补充图7c-e),提示NK细胞与BDCA-3+DC之间存在特异性的相关性。NK细胞与BDCA-3+DC之间的相关性在其他癌症类型的TME中也被发现,尤其是在头颈部鳞状细胞癌中(HNSCC;图5e),这表明这种先天免疫细胞关系可能比单一的适应症或亚适应症更广泛。

9、人类黑色素瘤中的NK细胞与整体存活率的提高相关

SDC与NK细胞呈正相关,从逻辑上预测NK细胞数量也能预测生存期。 每个患者中归一化为z评分,根据中位数划分(50%严格度),NK细胞基因标签(图5A)用于将患者分为NK细胞数“低”或“高”。 这表明,在两个独立数据集的Kaplan-Meier图分析中,NK细胞数高的患者OS显着增加(图6A和补充图 7F)。 在TCGA黑色素瘤数据集中,NCR 1的表达与OS的增加显著相关;此外,NK细胞特征中的5个基因中有4个单独与OS的增加有关(图6b)。 这些发现表明,正如我们在小鼠模型中所显示的那样,在黑色素瘤患者中NK细胞产生FLT3LG,控制肿瘤中BDCA-3+刺激性DC水平,并导致患者生存期增加。 我们注意到这些发现并不排除NK细胞在肿瘤排斥反应中的一个更传统的作用,即直接肿瘤细胞溶解。

10、NK细胞预测黑色素瘤患者对抗PD-1免疫治疗的反应

鉴于NK细胞产生FLT3LG和控制肿瘤中SDC水平,从而预测抗PD-1免疫治疗反应中的重要作用,我们探讨了NK细胞和/或T细胞是否与免疫治疗反应有关。 我们发现抗PD-1免疫治疗的反应性与T调节(Treg)细胞、CD4+Th细胞、CD8+T细胞和PD-1+CTLA-4+T细胞无明显相关性(Fig 6c),尽管其中一些群体的趋势较弱。 特别是,我们没有重述以前的数据,表明PD-1+CTLA-4+CD8+“耗尽”的T细胞特征可以预测预后。 然而,NK细胞在抗PD-1免疫治疗后的肿瘤中明显增多(Fig 6c)。 这些发现与我们在小鼠中的发现一致,即NK细胞、FLT3L和SDC形成了一组影响预后的决定因素,至少在一定程度上可能是由NK通过产生FLT3L而增强SDC所驱动的。

11、NK-SDC轴与抗PD-1免疫治疗的反应性相关

用于黑色素瘤群组A的综合流式细胞仪板对TME中的33个免疫群体进行定量(补充图2和补充表2)。 为了确定TME中的NK细胞和SDC水平是否与抗PD-1免疫治疗的反应性唯一相关,我们在每个样本中对人群分数进行了z评分,发现在TME中已鉴定的免疫细胞中,BDCA-3+DC和NK细胞与抗PD-1免疫治疗的反应性显著相关(图6E和补充表3)。 此外,从这个角度来看,很高频率的HLA-DR-CD4+T细胞似乎与抗PD-1反应密切相关,并可能代表BDCA-3+DC和NK细胞数量不多的患者的另一种预后特征。 这可能表明PD-1阻断可被多种类型的免疫浸润所支持,尽管还需要进一步的研究来证实。

由于作者水平有限,欢迎批评指正!!

被动语态的常见句型

  1主语(受动者)

be

过去分词

(by

施动者)例如:

  He

was

scolded

by

his

parents

  2主语

get

过去分词

其它成分例如:

  The

boy

got

drowned

last

summer

  She

got

fired

because

of

her

faults

  注意

使用这种结构时一般不能带有“by

施动者”

3情态动词

be

过去分词例如:

  This

problem

must

be

worked

out

in

half

an

hour

  The

baby

should

be

taken

good

care

of

by

the

baby鄄sitter

  4带有双宾语(直接宾语和间接宾语)的主动句变为被动句,其主语可以是直接宾语,也可以是间接宾语例如:

  She

lent

me

a

bike

  被动:1)

I

was

lent

a

bike

(by

her)

  2)

A

bike

was

lent

to

me

(by

her)

  5当“动词

+

宾语

+

宾语补足语”结构变为被动语态时,将宾语变为被动结构中的主语,其余部分不动例如:

  Someone

caught

the

boy

smoking

a

cigarette

  被动:The

boy

was

caught

smoking

a

cigarette

  6在使役动词have,make,get以及感官动词see,watch,notice,hear,feel,observe等后面加不定式作宾语补语时,在主动结构中不定式to要省略,但变为被动结构时,要加to例如:

  Someone

saw

a

stranger

walk

into

the

building

  被动:A

stranger

was

seen

to

walk

into

the

building

  7如果宾语是that

从句,变为被动结构时一般用it作被动句的形式主语例如:

  They

know

that

he

is

an

expert

  被动:It

is

known

that

he

is

an

expert/

He

is

known

to

be

an

expert

淀粉有:土豆(马铃薯)淀粉、木薯淀粉、绿豆淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、红薯淀粉,生产淀粉时均会产生大量淀粉渣。

这些淀粉渣均含有丰富的营养成份,如木薯淀粉渣含有大量的纤维素,达到玉米的三分之二,又如玉米淀粉渣,含有蛋白及丰富的氨基酸等,是很好的动物饲料原料,但其含水量较大,不易保存,则需要将其干燥。

这些淀粉渣由于含水分高,而烘干所花费用与水分高低相关,水分越高,所烘费用越高。同时,这几年国家的环保要求越来越高,基本上不允许用廉价煤,只能采用相对环保的生物质颗粒燃料或天然气等。

由于燃料价格上涨,造成干燥费用上涨,致使干渣成本增大,因此,如何实现淀粉渣的节能干燥显得尤为重要。

江苏靖江万泰,自一九九六年成立起,就专业从事食品副产物的干化,使其资源化利用,针对淀粉渣的节能干燥,我们从二个方面下手,一是通过物理压榨,使淀粉渣水分变低,根据不同淀粉渣选择不同的压榨方式,如带式压榨、螺旋压榨、液压板框压榨等等;二是采用节能的干燥工艺来实现,下面主要讲讲节能的干燥工艺。

淀粉渣的干燥,主要是通过热力将其水分汽化,能耗的三分之二均消耗在将水变为水蒸汽上,靖江万泰通过发明的尾气全回收干燥技术(发明专利)将水蒸汽潜热充分回收,使其干燥费用大大降低。

传统的热风干燥蒸发物料里的1kg水需要消耗约3444KJ(其中20度的水,2594KJ;物料加热,50KJ;加热空气(进风低温,出风高温),700KJ;干燥机热损失,100KJ;合计3444KJ)。

靖江万泰的尾气全回收干燥技术蒸发物料的1kg水只需要674kJ(其中20度的水,2594KJ;物料加热,100KJ(物料温度比传统热风相对要高);废气热损失,0(尾气全回收,不存在废气热损失);干燥机热损失,150KJ,合计2844KJ,而通过尾气回收的所得热量为2170KJ(水蒸汽的潜热,水蒸汽潜热为84%,湿热为16%),最后合计674KJ)。

由此可见,靖江万泰节能干燥工艺(尾气全回收技术)可使其干燥费用大大降低,尤其针对使用高价值燃料(如天然气)。

靖江万泰的淀粉渣节能干燥方式也避免了常规热风干燥出现的大白龙(白色水汽),物料里面的水是以液态水的形式排出,同时也避免了一些烘干气味排出,更具有环保性。当然,设备也有缺点,相对传统热风干燥,节能干燥设备相对较贵。

铍青铜更好 铍青铜带材可以制作电子接插件触点,制作各种开关触点,制作重要的关键零部件,如膜盘,膜片,波纹管,弹簧垫圈,微电机电刷及整流子,电插接件,开关,触点,钟表零件,音频元件等

铍青铜牌号有:QBe20、C17200、C17300、C17500、C17510等。

编辑本段

附性能参数表

化学成分

牌号 主 要 成 分 杂质含量(≤ wt%)

Be Ti Ni Cu Fe Al Si Pb 总和

QBe20 18-21 / 02-025 余量 015 015 015 0005 05

QBe19 185-210 01-025 02-04 余量 015 015 015 0005 05

CuBe2 18-20 Co≤020 Ni+Co+Fe≤06

CuBe10 040-070 Co:235-270 Cu+Be+Ni+Co≥995

CuBe7 02-04 Co+Ni:18-25 Cu+Be+Ni+Co≥990

物理特性

性能\合金 QBe20 CuBe10 CuBe7

密度 g/cm at 20℃ 826 875 875

热膨胀系数 at20-300℃ 178x10 -5 176x10 -5 175x10 -5

比热 Cal/g ℃ at 20℃

01 01 01

导电率 %IACS at 20℃ 22 48 38

纵弹性模量 LME MPa 130000 135000 127000

横弹性模量 TME MPa 50000 52500 49000

热导率 Cal/cm sec ℃ at 20℃ 02-031 040-062 040-060

机械性能

牌 号 状 态 机 械 性 能 杯 突 深 度(mm) 时效热处理

拉伸长度

σ b ≥MPa 延伸率

δ≥(%) 维氏硬度

HV MPa 厚度

016-025 厚度

015-010

QBe20 软 392-588 30 ≤1274 ≥7 ≥6

硬 637 25 ≥1666 ≥3 ≥25

软时效 1127 20 ≥3136 - - 320℃x2h

硬时效 1176 15 ≥3528 - -

QBe19 软 392-588 30 ≤1176 ≥7 ≥6

硬 637 25 ≥1568 ≥3 ≥25

软时效 1127 20 ≥3430 - - 320℃x2h

硬时效 1176 15 ≥3626 - -

CuBe10 时效前 500-650 20 1300-1900 -

时效后 770-970 15 2300-2800 480℃x2h

CuBe7 765-900 3以上 220-275 - -

3月23日,腾讯音乐 娱乐 集团(以下简称TME)发布了2020年第四季度及全年财报。

显然,对于充满疫情不确定性的2020年,TME已然交出了一份漂亮的答卷。

关键数据之外,财报还披露,作为TME2020年初升级布局的创新业务之一,创新演出品牌TME live取得了长足发展,自去年3月上线至今,TME live共举办了超过60场在线演唱会。根据财报数据,在2020年第四季度共举办了25场TME live,包括张惠妹、五月天、孙燕姿、Billie Eilish和Tomorrowland等国内外知名音乐人与演出IP。其受众和影响力正在不断扩大。

毫无疑问,在业绩层面,可以看出TME live是一项TME十分看重且强效推进的创新业务,对于未来平台用户数及收入都是潜在的新增长点;而透过当期数据看长远布局,TME live所代表的线上线下结合的创新演出生态,则是TME基于对互联网加速普及趋势的前瞻把握而构建的、能够更好地驱动行业不断拓宽生态边界的价值共创增长新引擎。

财报中也明确指出,基于TME live不断提升的影响力,TME希望将TME live的覆盖面从顶尖音乐人范畴向外进行持续扩充,通过提供更多表演机会,培养和孵化更多优质音乐人。

简单来说,作为TME的前瞻性战略布局,TME live在2020年释放出的这些数据与成果背后,展现出来的其实是一个为行业打开想象的新故事。

以下我们将对这个故事进行拆解:

从去年3月份上线,到如今成为线上live中绝对领先的第一品牌,TME live在过去一年到底经历了怎样的成长?TME live 又将给TME甚至音乐行业带来怎样的改变?为什么我们认为TME live能够为音乐行业赢得更好的未来?

作者 / 指北BB组 付生

编辑 / 蒲凡

音乐作为生活中存在的最普遍的艺术形式之一,早已融入了人们生活的方方面面。特别是在近些年,随着各种新的音乐元素的流行,国内音乐行业也逐步开启了一个全新的发展阶段:针对不同风格、领域的热门音乐综艺一个接一个出现,现场演出行业逐渐崛起……无论是流行明星还是独立音乐人,看似都有很多属于自己的「音乐栖息地」。

但形势在2020年出现了改变。因为疫情的原因,线下演出被迫停止,歌迷与音乐人最后的自留地也因此消失。据相关调查数据显示,有77%的音乐人表示自己受到疫情的影响。

事实上,就2020年疫情爆发以来,许多线下演唱会被迫取消,大大小小的演出场地也相继宣布关停。

突如其来的疫情显然给音乐行业带来了打击。但换个角度,这或许也不全是一件坏事。毕竟在躁动的环境下,疫情的到来给也行业和歌迷带来了一个难得的冷静和思考的时间,让大家有机会想一想, 我们到底需要什么样的音乐?音乐的本质又是什么?

所以,一方面是线下音乐的挣扎求生,另一方面是人们对于音乐本质的重新思考。在这样的背景下,许多原本只在线下承载的音乐演出和节目内容纷纷开始向线上转移。

2020年3月,第一场正式的TME live上线了,这场由杨丞琳在3月14日白色情人节举办的线上演出,开场就获得了近150万人在线观看。而第二场在3月29日举办了林俊杰直播见面会,则更是有超千万的歌迷在线守候,然后是刘若英、五月天、陈奕迅……

直到今天,TME live一共为乐迷带来了超过60场在线演唱会。这些演出拥有不同风格与主题,唯一不变的是,TME live始终利用多场景的演出模式、超清数字影音技术,为用户带来了高品质且具有沉浸感的超级演出体验。

可以说,2020年在疫情期间出现的TME live重新架起了音乐与听众,歌迷与歌手之间的桥梁,让因疫情而被迫分开的两边能够依托TME live再次相汇。TME live也成为了大家心目中连接知名艺人、新秀歌手和粉丝用户的国民级创新演出品牌。其出现为歌迷和音乐人提供了一个全新的解决方案,让音乐超越了时空的界限,实现了艺人与粉丝跨越时空的共情式陪伴。

但可能很少有人知道,TME live其实原本是一个原定于2020年下半年才正式上线的一个线上线下融合的「全景音乐现场 娱乐 品牌」,考虑疫情期间乐迷需要更多音乐陪伴与 情感 支撑,TME选择了提前将其上线。

至于为什么提前上线,这背后其实是一个艰难的选择。

据接近TME live团队的相关人士表示,TME live一开始的设定就是 探索 音乐现场演出线上线下的创新融合。而在TME live上线之前,团队是希望能够将更多的时间用来打磨产品的。他们希望,在TME live正式推出之后,这个产品能足够惊艳,可以成为一个划时代的、对当前音乐行业做出重大创新与改变的产品。

所以,对于TME live团队来说,除了技术的应用之外,对于每一场现场音乐演出合作的歌手、演出的场地、甚至根据不同音乐人定制的不同风格的场景都成为运营团队去纠结和“计较”的事情。

但因为疫情,许多关于TME live细节的打磨都被迫延后。再加上当时所有的演唱会都停摆,所以TME决定先推出纯线上版,陪伴广大乐迷度过这段特殊时期。因为在TME live团队看来,在疫情这个特殊的时期,音乐是用户最被需要的东西。

因为疫情,许多人被迫隔离,许多人冲锋在抗击疫情的前线。而疫情有多凶险,在这段时间里的人们就会有多压抑,多需要别人的支持与力量。

音乐恰恰就是这样一种载体,它最容易让人共情。而当音乐在人与人之间传递,让积郁的情绪得到宣泄,给需要关怀的人以陪伴,给需要鼓励的人以力量。

所以从某种程度上来说,或许正是因为看到了人们对于音乐所蕴藏的这种力量的需要,TME live 才选择提前上线。

而即便是无法完整呈现全景模式魅力的TME live也大获成功,究其原因,答案其实也很简单。除了疫情带来的外部机遇之外, 依靠技术创新带来的新的表现形式,让TME live架起了音乐沟通的桥梁,给到了歌迷以陪伴,最终重新还原了音乐的本质。

当然,即使是在疫情期间提前上线陪伴用户,已经上线运营一周年的TME live仍然在许多方面取得了亮眼的突破。

首先在模式上,TME live目前主要由线下筹办+线上直播以及纯线上呈现两种形式。并且还凭借领先的声场研究,超清的数字影音技术和流媒体传输等技术等领先技术,打破线上线下的隔阂,不仅为高质量的视觉呈现效果保驾护航,也给用户带来了更具沉浸感的观看体验。

其次,在舞台布置上,TME live也有许多新的突破。例如,在2020年7月份刘宪华的一场专场音乐会中,TME live就实现行业首次融合XR技术,利用最新尖端 科技 将虚拟与现实和4K直播功能结合在一起。

此后,在2020年12月举办的谢霆锋个人演唱会上,这一技术被再次应用。当天演唱会上,虚拟主持人胜男Zen成为一个重要的亮点。该虚拟主持人由谢霆锋亲自打造,从血型到生日,从猫奴本性到吃货本质,都和谢霆锋如出一辙。

在2020年11月份,TME还宣布与国外领先的虚拟演出服务商Wave达成战略合作,并将对其进行股权投资。Wave具有先进的广播技术和实时图像引擎,可以将歌手实时转化为数字化身,并将其投射到虚拟舞台中。而根据合作协议,TME未来将同Wave一起 探索 虚拟演出市场,让好的live不再局限于线下。

除了虚拟现实,在舞台布置上,TME live团队也极尽细节,根据不同音乐人的不同风格给与舞台和场景的不同布置。

例如,在4月份刘若英的演唱会上,为了契合刘若英**人与音乐人的双重身份,演出场地特地选在了戏院,并且在背景墙上还贴上了她**作品的海报。

而在5月份的五月天专场,地点则选在了台北市立 体育 场,那是五月天第一次举办万人演唱会的地方。并且,如这样为艺人私人定制演出场景,几乎贯穿了TME live的每一场演出。

这样特别的设计,让乐迷真实的从头到尾体验了演出的全部流程。再如五月天的演唱会现场,李荣浩、萧敬腾、毛不易虽然身在不同城市,却惊喜现身,与阿信隔空对唱。而这些体验,也都是曾经的线下演出所不能给到的。

所以,无论从内容到策划,还是从对现场的还原和对品质的极致追求,TME live的制作精良,都不输于线下的高品质演唱会。

再加上TME live一出场就高举高打,选择了目前华语音乐圈里的头部音乐人进行合作。例如刘若英、五月天、张靓颖、毛不易等人,甚至于2020年初因为疫情不得不取消或者延期演唱会的,如林俊杰、刘德华、张杰也都现身TME live。

虽然实现了“救急”的使命,但不难发现,TME live并没有将线上演唱会作为一项“救急”的短期业务。事实上,它背靠优质的艺人资源,凭借持之以恒的匠心,以及不断创新的运营思路,才真正从群雄并起的线上演唱会元年中脱颖而出,成为了高品质国内音乐现场的定义者。

或许线上版的TME live在疫情期间是有应运而生的成分。但穿越疫情震荡,TME live的内核与创新模式,注定其就会成为这个时代全民热爱的演出品牌。

对于行业来说,音乐一直都在 探索 的路上。从音乐内容到音乐综艺,再到live演出,一直以来,大家都在试图找到音乐还有什么新的玩法。

TME live 发力音乐演出,是TME在音乐领域的一个全新的 探索 。而这种 探索 除了给用户带来了更多元的音乐体验之外,其实也正在迸发更大的商业价值。

TME live持续吸引知名品牌赞助,同时有望 探索 出惠及上下游的创新付费模式,也进一步为其商业化前景奠定了有效基础。

当然,发力线上并不意味着放弃线下。随着大家逐渐走出疫情阴霾,未来,TME势必也将推动TME live走到线下,通过线上+线下场景并行发展,继续深入 探索 音乐生态市场,希望通过兼具创新与高品质的双线模式,为广大乐迷持续性提供优质音乐体验的同时,为国内演出市场与品牌带来更大的商业化价值,共谋live市场新未来。

此外,TME live的出现,除了对音乐行业带来了更多可能之外,其实更大的受益者或许还是年轻音乐人。

而就目前而言,TME live已经推出了碧梨、明日之子、GAI周延、Sunnee杨芸晴等多场精彩演出,打下了充满年轻律动的风格基础。正如前文所言,在最新发布的财报中, TME表示希望将TME live的覆盖面从顶尖音乐人范畴向外进行持续扩充,通过提供更多表演机会,培养和孵化更多优质音乐人

总而言之,除了在财报中透露出的TME对TME live长线利好的展望,其实从技术到内容,我们都能看到,TME live正在不断突破。这种持续向前的驱动力不仅能帮助TME与TME live带来新的增长点和想象力,赢得大众的青睐,同样也能推动行业不断的创新与发展,最终导向一个值得展望和期待的共赢的未来。

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